Relaxina: Família, Gene e Produção
Descoberta e nomenclatura
- Hisaw (1926): injeção de extrato de corpo lúteo em cobaias → relaxamento da sínfise púbica → nomeou 'relaxin'
- Estrutura determinada: Schwabe & Bradshaw (1969) — estrutura de cadeia A-B similar à insulina
Família de relaxinas humanas (7 membros)
- Genes: família Insulin superfamily (compartilham estrutura A-B cadeia + pontes dissulfeto):
- RLN1: Relaxina-1 (espécie-específica; primatas) - RLN2: Relaxina-2 (H2 Relaxina) — a 'relaxina clássica' em humanos; produzida em corpo lúteo, decídua, próstata, mama, coração - RLN3: Relaxina-3 — neurohormônio no SNC (hipotálamo, raphé); liga RXFP3 + RXFP4; regula stress, sono, apetite - INSL3 (insulin-like 3): testículos → descida do testículo; corpo lúteo - INSL4: placenta; função incerta - INSL5: cólon; receptor RXFP4; efeitos metabólicos - INSL6: testículo; função incerta
Estrutura da Relaxina-2 (H2 RLN)
- Pré-pro-relaxina → clivagem → pró-relaxina → PC1/3 + PC2 → clivagem do peptídeo C → heterodímero maduro:
- Cadeia A: 24aa (em humanos) - Cadeia B: 29aa - Pontes dissulfeto: 3 total (AB1, AB2 interchain; AA intrachain) - Similar à insulina em estrutura 3D
- MW: ~6 kDa
- Meia-vida IV: ~10-15 min; infusão contínua necessária para efeito terapêutico sustentado
Receptores de Relaxina — família LGR (leucine-rich repeat GPCRs)
- RXFP1 (LGR7): principal receptor de Relaxina-2 e Relaxina-1
- GPCR Classe A com domínio extracelular rico em leucina (LRR) - Sinalização: Gαs → ↑cAMP → PKA; mas também Gαi e Gαo; ↑NO via PI3K/Akt/eNOS - Distribuição: útero, colo do útero, sínfise púbica, rim, coração, vasos, pulmão, fígado, próstata, cérebro
- RXFP2 (LGR8): receptor de INSL3 (testicular descent)
- RXFP3: receptor de Relaxina-3 (no SNC)
- RXFP4: receptor de Relaxina-3 e INSL5 (SNC, GI)
Fontes de Relaxina-2 em humanos
- Gravidez: corpo lúteo (C.L.) do ovário — principal fonte; decídua e trofoblasto placentário
- Pico: 1º trimestre (semanas 8-12), ↓gradualmente no 2º e 3º trimestres - Detectável no plasma: apenas durante gestação (indetectável fora da gestação em mulheres)
- Homens: células epiteliais da próstata — Relaxina-2 no sêmen (alta concentração)
- Função no sêmen: modula função espermática (liquefação do sêmen, motilidade?)
- Coração, vasos: mínima produção local
- Mama: glândulas mamárias (lactação?)
Efeitos Fisiológicos na Gravidez e no Colo Uterino
Papel fisiológico da Relaxina na gravidez
- Relaxamento da sínfise púbica e ligamentos pélvicos:
- Relaxina → RXFP1 nos ligamentos pélvicos + sínfise → ↑colagenase (MMP-1, MMP-3) → ↓crosslinks de colágeno → relaxamento, ↑mobilidade → ampliação do canal do parto - Cobaias: sem Relaxina → sínfise rígida → morte materna no parto por obstrução - Humanos: papel confirmado em mobilidade da sínfise na gravidez
- Amadurecimento do colo uterino (cervical ripening):
- Colo do útero: normalmente rígido (colágeno I, III densamente cross-linked) - Relaxina → RXFP1 nas células estromais do colo → ↑IL-8, ↑MMP-1/3 → ↓colágeno + ↑ácido hialurônico → amolecimento ('ripening') pré-parto - Trabalho de parto: progressivo amolecimento do colo sob ação de Relaxina + prostaglandinas + ocitocina
- Crescimento uterino e angiogênese:
- Relaxina → RXFP1 no miométrio e endométrio → ↑VEGF → ↑angiogênese decidual - Utero: quiescência muscular (↑cAMP → inibe contração miometrial) até o início do trabalho
- Adaptação hemodinâmica à gravidez:
- ↑Débito cardíaco na gravidez: componente mediado por Relaxina - Relaxina → RXFP1 nos vasos renais e sistêmicos → ↑NO/gelatinases → vasodilatação → ↓RVS → ↑DC - Rim: Relaxina → ↑hiperfiltração glomerular (vasodilatação aferente renal) - ↑TFG na gravidez: parcialmente mediada por Relaxina (além de progesterona/estrógeno)
Relaxina-3 e SNC
- Relaxina-3 (RLN3): produzida no nucleus incertus (tegmento pontino) → neurônios com projeções amplas
- RXFP3 no hipotálamo, amígdala, hipocampo
- Funções RLN3/RXFP3 em investigação: apetite (orexigênico?), resposta ao stress, memória espacial, sono, ritmo circadiano
- Relação com CRH: RLN3 e CRH interagem no tegmento e amígdala → modulação do stress
Deficiência ou disfunção de Relaxina
- Pré-eclampsia: ↓Relaxina sérica no 1º trimestre?
- Hipótese: ↓Relaxina → ↓vasodilatação placentária → ↑resistência vascular uterina → ↓perfusão → pré-eclampsia
- Parto prematuro: Relaxina precocemente elevada → amolecimento colo prematuro?
- Relaxina sérica não é bom preditor de trabalho prematuro (baixa especificidade)
- Fibromialgia e articulações hipermóveis: ↑mobilidade de ligamentos por Relaxina excessiva em síndrome de hipermobilidade?
Relaxina como Anti-Fibrótico e Serelaxina em IC Aguda
Propriedades anti-fibróticas da Relaxina
- Fibrose: deposição excessiva de matriz extracelular (colágeno I, III, IV) → dano estrutural
- Relaxina → RXFP1 em fibroblastos:
- ↑cAMP → ↓TGF-β1 sinalização → ↓Smad2/3 (via ↓ALK5 → ↑ALK5 degradation?) - ↑MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-13: ↑degradação do colágeno existente - ↓TIMP-1 e TIMP-2: ↑atividade de MMPs líquidas - ↑Relaxina → ↓síntese de colágeno I/III pelos miofibroblastos - ↓α-SMA (marcador de miofibroblasto): ↓diferenciação de fibroblastos → miofibroblastos
- Resultado: resolução da fibrose existente + prevenção de nova fibrose
Modelos pré-clínicos de anti-fibrose
- Fibrose hepática (CCL4, BDL models): Relaxina → ↓fibrose, ↑MMP
- Fibrose cardíaca: Relaxina → ↓FA-induzida fibrose atrial; ↓fibrose ventricular pós-IAM
- Fibrose renal: Relaxina → ↓TGF-β/Smad → ↓fibrose tubulointersticial
- Fibrose pulmonar (IPF): Relaxina → ↓deposição colágeno em modelo murino de bleomicina
- Fibrose dérmica (esclerodermia): Relaxina → ↓espessamento cutâneo em modelos
Serelaxina (RLN2 recombinante) em Insuficiência Cardíaca Aguda Descompensada (ICAD)
- Racional: Relaxina em ICAD → vasodilatação + anti-fibrose → ↑débito cardíaco + ↓lesão de órgão-alvo
- RELAX-AHF (Teerlink et al., 2013, Lancet): serelaxina 30 μg/kg/dia × 48h IV vs. placebo
- Desfecho primário: ↓dispneia em VAS e Likert → resultados POSITIVOS (p<0,001 e p=0,007) - Desfecho secundário pré-especificado: ↓mortalidade cardiovascular 180 dias → 37% ↓ (HR 0,63; p=0,028) - Marcadores de lesão de órgão: ↓troponina I, creatinina → menos lesão renal e cardíaca
- RELAX-AHF-2 (2019): fase III — resultado NEGATIVO
- 6545 pacientes; desfecho primário: mortalidade CV 180 dias → sem diferença (HR 0,98; p=0,770) - Mortalidade total: também sem diferença - Dispneia: tendência favorável mas sem significância - Conclusão: serelaxina não reduz mortalidade em ICAD apesar de resultados promissores na fase II - Lição: biomarcadores e sintomas de fase II nem sempre predizem mortalidade em fase III
Outras tentativas de Relaxina terapêutica
- Fibrose hepática em cirrosos: ensaios fase II em andamento
- Prevenção de recorrência de FA pós-ablação: ↓fibrose atrial?
- Esclerodermia: serelaxina em escleroderma sistêmico — ensaio fase II (resultados limitados)
- Análogos de Relaxina mais estáveis e oral: em desenvolvimento (COVI-196 e outros)
- RXFP1 agonistas de pequenas moléculas (não-peptídicos): para evitar problemas de instabilidade proteica
Relaxina e Perspectivas em Saúde Masculina e Outras Doenças
Relaxina no homem
- Próstata: maior fonte de Relaxina-2 em homens; células epiteliais prostáticas
- Sêmen: alta concentração de Relaxina-2 (muito acima do plasma)
- Função: ↑motilidade espermática? — dados conflitantes - RXFP1 em espermatozoides: modulação da capacitação?
- Próstata e câncer de próstata:
- Relaxina super-expressa em CaP avançado → via RXFP1 → ↑invasão, ↑metástase, ↑resistência ao ADT? - Relaxina oncogênica em CaP: ↑VEGF, ↑MMP-2 → angiogênese e invasão - Antagonistas de RXFP1 como anti-tumoral? — fase pré-clínica
Relaxina e função renal
- RXFP1 no rim: vasos e glomérulos
- Relaxina → vasodilatação renal aferente + ↑TFG
- Nefrotoxicidade: Relaxina exógena → ↑pressão intraglomerular → risco de glomeruloesclerose com uso crônico?
- Lesão renal aguda: Relaxina protetora → ↑perfusão + ↓fibrose
Relaxina e sistema cardiovascular
- Vasculatura: RXFP1 em VSMC e endotélio → ↑NO (via PI3K/Akt/eNOS) + ↑prostaglandinas → vasodilatação
- Coração: RXFP1 em cardiomiócitos → efeitos cronotrópicos e inotrópicos sutis
- Fibrose atrial e FA: RXFP1 nos fibroblastos atriais → Relaxina ↓fibrose atrial → ↓substrato de FA?
- Modelo porcino de FA: serelaxina ↓fibrose atrial + ↓indutibilidade de FA
- Hipertensão pulmonar: RXFP1 nos vasos pulmonares → Relaxina vasodilatador pulmonar? — modelos promissores
INSL3 — Insulin-like 3 e descida testicular
- INSL3: produzido pelas células de Leydig → age no RXFP2 (LGR8)
- Fetal: descida do testículo do abdômen para o escroto (via gubernáculo)
- Deficiência de INSL3 ou RXFP2: criptorquidia (testículo não descido) — causa comum de infertilidade masculina
- Adultos: INSL3 produzido constitutivamente pelas células de Leydig → marcador de função das células de Leydig
- ↓INSL3 na andropausa/hipogonadismo masculino - INSL3 como alternativa ao testosterona como biomarcador de função testicular?
Perspectivas
- Análogos de Relaxina de longa ação: para fibrose crônica (hepática, renal, cardíaca)
- RXFP1 agonistas orais: facilitar acesso terapêutico
- Relaxina e pré-eclampsia: potencial preventivo?
- RLN3/RXFP3: alvo emergente em transtornos de ansiedade, sono, obesidade
- INSL5 e RXFP4: peptídeo colônico que pode ↑apetite e ↑motilidade GI — alvo metabólico
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