Receptores NMDA, ketamina e esketamina: da anestesia à revolução no tratamento da depressão

O sistema glutamatérgico: o principal neurotransmissor excitatório

Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC — ~80% das sinapses cerebrais são glutamatérgicas. Sintetizado do α-cetoglutarato (via ciclo de Krebs) ou da glutamina (via glutaminase). Transportadores vesiculares (VGLUT1-3) empacoTAm glutamato em vesículas sinápticas.

Receptores de glutamato:

Ionotrópicos (canais iônicos):

1. AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor): GluA1-4; transmissão excitatória rápida; conduz Na⁺ principalmente (e Ca²⁺ em subunidades sem GluA2)
2. NMDA (N-methyl-D-aspartate receptor): GluN1/NR1 (obrigatório) + GluN2A-D ou GluN3A-B → heterotetramero; conduz Na⁺, K⁺ E Ca²⁺ (alta permeabilidade a Ca²⁺); bloqueio por Mg²⁺ dependente de voltagem (requere despolarização prévia para remover Mg²⁺ do canal); co-agonista glicina ou D-serina (sítio NR1) obrigatório; receptor da "coincidência" — ativa só quando AMPA pós-sináptico depolariza a célula
3. Kainate (KA receptor): GluK1-5; pré-sináptico e pós-sináptico; menos estudado

Metabotrópicos (mGluR):

• mGluR1-8: acoplados a GPCR; mGluR1/5 (grupo I) acoplados a Gq → IP₃/DAG; mGluR2/3 (grupo II) e mGluR4/6/7/8 (grupo III) acoplados a Gi → menos AMPc
• mGluR5 em córtex pré-frontal: modula circuitos de ansiedade/cognição; inibidores negativos (MPEP, MTEP, mavoglurant, basimglurant) em pesquisa para síndrome de Tourette, X frágil, ansiedade

Excitotoxicidade glutamatérgica:

• Excesso de glutamato → overstimulação NMDA → Ca²⁺ influxo excessivo → ativação de calpaina, NOS (nitroxide synthase), citocromoC → apoptose neuronal
• Mecanismo central em AVC isquêmico, TBI, epilepsia, Alzheimer, ELA, DM retinopatia
• Memantina (antagonista NMDA de baixa afinidade/voltagem-dependente): aprovada para Alzheimer moderado-grave — bloqueia excitotoxicidade tônica sem bloquear transmissão fisiológica

Ketamina: de anestésico a antidepressivo de ação rápida

Ketamina (descoberta 1962, Domino/Corssen) — antagonista de canal NMDA (open-channel blocker):

• Entra no canal NMDA aberto → liga-se ao sítio Mg²⁺ dentro do canal → bloqueia condutância iônica
• Mistura racêmica de R-(-)-ketamina e S-(+)-ketamina (esketamina)
• S-ketamina: 3-4x mais potente como antagonista NMDA que R-ketamina

Uso anestésico:

• Dose anestésica: 1-2 mg/kg IV
• Vantagem única: dissociativo — mantém reflexos de vias aéreas, causa broncodilatação, aumenta FC e PA (simpaticomimético)
• Ideal: pediatria (IM), trauma (hemodinamicamente instável), broncoespasmo grave, emergências sem acesso IV fácil
• S-ketamina: aprovada como anestésico na Alemanha e outros países europeus

Descoberta antidepressiva (2000 — Berman et al.):

• Dose subanestésica de ketamina IV (0.5 mg/kg em 40 min) → alívio rápido de depressão em 2-4 horas — persistindo 7-14 dias
• Revolucionário: antidepressivos clássicos levam 2-8 semanas
• Especialmente eficaz em depressão resistente ao tratamento (TRD) e ideação suicida aguda

Mecanismo antidepressivo (complexo e ainda debatido):

• Hipótese NMDA: bloqueio de NMDARs tônicamente ativos durante repouso (fora da sinapse — "extra-synaptic") em neurônios hipocampais → desinibe síntese proteica → BDNF local → sinalização TrkB → cascata MAPK/PI3K → mTORC1 → síntese de proteínas sinápticas
• Hipótese AMPA: metabolito ativo (2R,6R)-HNK (hidroxinorketamina) → ativa receptores AMPA sem efeitos NMDA → BDNF → plasticidade
• Resultado: sinaptogênese rápida em córtex pré-frontal e hipocampo — reverso da atrofia sináptica da depressão
• Evidência clínica em depressão: >70% de resposta em TRD vs. ~30% com antidepressivos convencionais

Esketamina (Spravato®) e o acesso clínico ao tratamento

Esketamina intranasal (Spravato® — Janssen):

• Aprovada FDA em março de 2019 — primeiro antidepressivo com novo mecanismo de ação em décadas
• Formulação: 56mg ou 84mg intranasal, em clínica sob supervisão, 2x/semana por 4 semanas (indução) → semanal ou quinzenal (manutenção)
• Indicações: Depressão Resistente ao Tratamento (TRD = 2 antidepressivos falhos) em conjunto com antidepressivo oral novo; Depressão com Risco Iminente de Suicídio (aprovação adicional, 2020)
• Ensaios clínicos: TRANSFORM-2: 54% de resposta vs. 31% placebo em TRD; ASPIRE II: 55% melhora em depressão com ideação suicida vs. 25% placebo em 24h

Protocolo de segurança obrigatório:

• REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy): só disponível em clínicas certificadas; paciente observado por 2h após dose
• Riscos monitorados: dissociação, sedação, elevação de PA, potencial de abuso (mas esketamina intranasal tem menor abuso que IV)

Ketamina IV off-label:

• Amplamente usada em clínicas de infusão — protocolo 0.5 mg/kg IV em 40 min, 6 infusões em 3 semanas
• Sem aprovação formal para depressão — requer consentimento informado cuidadoso
• Menos regulada que Spravato, com variabilidade de protocolo entre centros

Esketamina vs. ketamina IV:

• Esketamina intranasal: FDA aprovada, protocolos padronizados, mais cara, menor potencial de abuso
• Ketamina IV: mais barata, mais rapidamente disponível, maior efeito dissociativo, não aprovada especificamente para depressão

Outros antagonistas NMDA em depressão:

• Rapastinel (GLYX-13): modulador parcial positivo de NMDA (agonista no sítio glicina) → sem dissociação + efeito antidepressivo; fase 3 falhou vs. placebo (2019)
• AV-101 (4-Cl-KYN): pró-droga que gera 7-Cl-KYNA, antagonista sítio glicina → sem dissociação; fase 2 mista
• REL-1017 (regreve/dextrometorfano + quinidina / REL-1017 sozinha): bloqueador NMDA de canais abertos mais seletivo — em fase 3
• Lanicemine: fase 3 negativa para MDD

Memantina e modulação terapêutica de NMDA na neurodegeneração

Memantina (Namenda® — Forest Labs / Ebixa® — Lundbeck):

• Antagonista não-competitivo de NMDA dependente de voltagem — baixa afinidade, cinética rápida de off-rate
• Entra no canal aberto → bloqueia → em repouso (menos despolarização), dissocia rapidamente do canal
• Isso significa: bloqueia excitotoxicidade tônica (extra-sináptica, patológica) sem bloquear transmissão sináptica fisiológica → seletividade patofisiológica

Alzheimer: aprovação e limitações:

• Aprovado para Alzheimer moderado-grave (MMSE 3-14) — monoterapia ou com donepezil
• Ensaios: melhora modesta em cognição e atividades de vida diária em comparação a placebo
• Mecanismo: Aβ oligômeros ativam NMDARs extra-sinápticos → excitotoxicidade → memantina bloqueia seletivamente
• Não altera a progressão da doença (doença-modificadora) — apenas sintomático

Combinação donepezil + memantina:

• Donepezil: inibidor de AChE → mais acetilcolina → neurônios colinérgicos
• Memantina + donepezil: mecanismos complementares (glut + Ach) → benefício aditivo em alguns estudos

Síndrome de Rett (MECP2):

• Memantina estudada para neuroproteção e melhora de cognição em síndrome de Rett (fase 2, resultados mistos)

Dextromethorphan (DXM):

• Antagonista NMDA, antitussígeno de balcão (Robitussin)
• Nuedexta (dextrometorfano + quinidina): aprovado para afeto pseudobulbar — quinidina inibe CYP2D6 → aumenta biodisponibilidade do DXM; reduz episódios de riso/choro involuntários em ELA e EM
• Auvelity (dextrometorfano + bupropiona): aprovado FDA 2022 para depressão maior — bupropiona inibe CYP2D6 → mais DXM; antidepressivo de ação em 1 semana

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Perguntas frequentes sobre NMDA, ketamina e depressão resistente