PYY: Família NPY/PP, Estrutura e Células L
Família NPY/PP — peptídeos com dobra PP (PP-fold)
- Estrutura característica: 'pancreatic polypeptide fold' (PP-fold) — hélice α + folha β antiparalela
- Membros principais:
- NPY (neuropeptídeo Y): 36aa; SNC + SNS periférico - PYY (Peptide YY): 36aa; intestino (células L) - PP (polipeptídeo pancreático): 36aa; células F das ilhotas pancreáticas
- Nome: 'YY' de Tyr (Y) em posição 1 e 36 — ambas tirosinas (Y) presentes nas extremidades
Gene e processamento de PYY
- Gene: PYY, cromossomo 17q21.1
- Pré-pro-PYY → processamento por PC1/3 e CPE:
- PYY(1-36): 36aa — forma secretada inicialmente pelas células L - PYY(3-36): 34aa — formada por clivagem do dipeptídeo N-terminal Tyr-Pro pela DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) - PYY(3-36): forma predominante na circulação pós-prandialmente (>80% do PYY total) - Maior seletividade para Y2R (vs. PYY(1-36) que age em Y1R, Y2R, Y5R) - Meia-vida de PYY(3-36): ~20-30 min vs. <5 min de PYY(1-36)
Células L e co-secreção GLP-1/PYY
- Células L: células enteroendócrinas 'abertas' (microvilosidades luminais) do íleo distal, cólon e reto
- Co-secretam: GLP-1 + PYY (ambos do mesmo grânulo secretor em muitas células L) - Também: oxintomodulina (fragmento de pro-glucagon), neurotensin
- Estímulos de secreção de PYY (idênticos ao GLP-1):
- Gorduras: estímulo mais potente (ácidos graxos de cadeia longa) - Carboidratos - Proteínas - Ácidos biliares (via receptor TGR5) - Mecanismos neurais: ramos nutricionais do vago?
- Curva temporal pós-prandial:
- PYY: ↑30-60 min pós-refeição (mais rápido do que esperado para um hormônio do íleo distal — sinalização neural antecipatória?) - Pico: 60-90 min - Retorno ao basal: 4-6 h
Receptores de PYY e família Y
| Receptor | Preferência | Distribuição | Função |
|---|---|---|---|
| Y1R | NPY, PYY(1-36) | Hipotálamo, vasos, coração | Apetite (↑), vasoconstrição |
| Y2R | PYY(3-36), NPY | Hipotálamo arcuato (inibição), vago, plexo entérico | Saciedade (↓apetite), ↓trânsito |
| Y3R | NPY (predominante) | SNC, coração | Cardiovascular |
| Y4R | PP (alta afinidade) | Hipotálamo, vago | Saciedade |
| Y5R | NPY, PYY(1-36) | Hipotálamo | Apetite (↑?) |
| y6 | NPY (camundongo) | Vestigial em humanos | — |
- Y2R: GPCR Classe A; Gαi → ↓cAMP + ↓abertura de canais Ca²⁺ → hiperpolarização neuronal
- Autorreceptor pré-sináptico em neurônios NPY: Y2R nas terminais de axônios NPY → ↓liberação de NPY - Y2R em neurônios POMC do ARH: PYY(3-36) → Y2R em POMC → ↑POMC atividade → ↓apetite
PYY na Saciedade e o Freio Ileal
PYY(3-36) como sinal de saciedade pós-prandial
- Batterham et al. (2002, Nature): infusão periférica de PYY(3-36) em humanos → ↓ingestão calórica em 33% em refeição posterior buffet (às 2h da infusão)
- Revolucionário: primeiro hormônio periférico a mostrar supressão de apetite dose-dependente em humanos - Efeito em obesos: ↓ingestão calórica similar aos magros (contrário à grelina e leptina — resistência)
- Mecanismo central de saciedade via Y2R:
1. Y2R no ARH (núcleo arqueado hipotalâmico): PYY(3-36) → Y2R em neurônios NPY/AgRP pré-sinapticamente → ↓liberação de NPY/AgRP (orexigênicos) → ↓apetite 2. Y2R em neurônios POMC no ARH: PYY(3-36) → ↑POMC/αMSH → ↑MC4R → ↓apetite 3. Y2R em aferentes vagais: PYY → vago → NTS → hipotálamo → saciedade
Obesidade e PYY — o déficit de PYY
- Obesos: ↓PYY pós-prandial vs. magros (pico mais baixo e mais rápido retorno ao basal)
- Déficit de PYY: contribui para saciedade comprometida? - Obesos respondem igualmente ao PYY exógeno → receptores Y2R intactos (vs. leptino-resistência)
- PYY em jejum:
- Obesos: ↓PYY basal vs. magros - Pós-cirurgia bariátrica: PYY ↑↑↑ (especialmente após bypass gástrico em Y de Roux) - Bypass: alimentos chegam rapidamente ao íleo → ↑↑ células L → ↑GLP-1 + ↑PYY → saciedade - Contribui para a remissão do DM2 e perda de peso após bypass
O Freio Ileal (Ileal Brake)
- Definição: retardo reflexo do esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal induzido pela chegada de nutrientes não absorvidos ao íleo e cólon
- Mediadores do freio ileal: PYY + GLP-1 + neurotensin (co-secretados pelas células L)
- Mecanismo de PYY no freio ileal:
- Y2R no sistema nervoso entérico (plexo mioentérico): PYY → ↓neurônios excitatórios → ↓peristaltismo - Esfíncter ileocecal: PYY → ↑tônus → ↓passagem para cólon - Estômago: PYY → Y1R/Y2R no plexo entérico gástrico e vago → ↓esvaziamento gástrico (via vago) - Pâncreas exócrino: PYY → Y1R nas células acinares → ↓secreção de enzimas
PYY e motilidade GI em doenças
- Síndrome do Intestino Curto (SIC): ressecção de íleo e cólon → ↓células L → ↓PYY → ↑diarreia (freio ileal ausente)
- Reposição de PYY em SIC? — hipótese - Análogos de GLP-2 (teduglutida): atuam em SIC; PYY como adjuvante?
- SII diarreia: ↓PYY? → menos freio ileal → ↑trânsito?
- Doença celíaca: ↓células L (atrofia de vilosidades) → ↓PYY + ↓GLP-1 → ↑diarreia + ↓saciedade
- Pós-gastrectomia: ↑PYY (dumping?) — cálculos
PYY e sistema reprodutivo
- Amenorreia hipotalâmica: PYY ↑↑ em anorexia nervosa e exercício intenso?
- ↑PYY + ↓leptina em AN → sinais de desnutrição → supressão do eixo reprodutivo - Y2R no hipotálamo: NPY/PYY modulam KNDy e pulsos de GnRH
- Obesidade e PCOS: ↓PYY → ↑apetite → pior manejo de peso em PCOS?
PYY no Pâncreas Endócrino e Desenvolvimento Clínico
Polipeptídeo Pancreático (PP) — primo do PYY
- PP (Pancreatic Polypeptide): 36aa; produzido pelas células F/PP das ilhotas pancreáticas
- Estímulo: refeição mista, especialmente proteína; hipoglicemia - Receptores: Y4R >> Y5R >> Y1R - Efeitos: ↓secreção de enzimas pancreáticas + ↓motilidade GI + ↓apetite (via Y4R hipotalâmico) - PP como marcador de função pancreática endócrina: ↓PP após pancreatectomia parcial
PYY nas ilhotas — co-expressão com glucagon
- Células alfa das ilhotas: algumas co-expressam PYY (além de glucagon)
- PYY local nas ilhotas → Y1R/Y2R em células beta → ↓secreção de insulina? - Papel fisiopatológico em DM2: incerto
Cirurgia bariátrica e PYY
- Bypass gástrico em Y de Roux (BGYR):
- PYY(3-36): ↑3-5× após bypass vs. pré-op (pico maior + mais sustentado) - Mecanismo: intestino proximal 'pulado' → alimentos direto ao íleo → ↑células L - PYY + GLP-1 pós-bypass: contribuem para ~50% da perda de peso (cirurgia = parte mecânica; hormônios = parte endócrina) - Remissão DM2 pós-bypass: PYY + GLP-1 → ↑insulina + ↓glucagon = mecanismo hormonal da remissão
- Manga gástrica (sleeve gastrectomy):
- ↑PYY pós-sleeve: menos que bypass mas significativo - ↑GLP-1: similar ao bypass
- Banda gástrica: ↑PYY MÍNIMO (mecanismo principalmente restritivo/mecânico)
Desenvolvimento clínico de PYY(3-36) para obesidade
- Batterham (2002): fundamento; mas infusão IV contínua impraticável
- Tentativas farmacológicas:
- PYY(3-36) intranasal: biodisponibilidade nasal para SNC - Ensaio UK (Ghatei et al.): doses ↑ → ↓ingestão em voluntários - Problema: efeito adverso principal = náusea (dose limitante) - Obinepitide: análogo dual de PYY+NPY (liga Y2R + Y4R); ensaio fase II — náusea limitante - NN9748 (Novo Nordisk): análogo de PYY(3-36) de ação prolongada; fase I/II
- Estratégia combinada: PYY + GLP-1 análogo
- GLP-2 + PYY: mais estudado em contexto de motilidade intestinal - Combinação PYY + semaglutida: estudos fase II em andamento - NNC0165-xxxx: bifuncional PYY+GLP-1 em única molécula (Novo Nordisk) — fase II
PYY e outros sistemas
- Osso: receptores de NPY família no osso → PYY/NPY podem modular remodelagem óssea?
- Y1R em osteoblastos: NPY/PYY via Y1R → ↓formação óssea - Anorexia nervosa: ↑PYY → via Y1R → ↑reabsorção óssea → osteoporose?
- Rins: Y2R/Y4R em túbulos renais → PYY/PP → natriurese
- Pulmão: receptores NPY família em vias aéreas → broncoconstrição? — papel limitado
PYY na Anorexia Nervosa, Pós-Cirurgia e Perspectivas
PYY em transtornos alimentares
- Anorexia nervosa (AN):
- ↑↑ PYY plasmático em AN (restritiva e bulímica) vs. controles - Paradoxo: ↑PYY → saciedade → dificulta normalização da alimentação - Mecanismo: desnutrição severa → sinalização alterada de células L? - PYY como marcador de prognóstico na AN? — ↑PYY pode indicar resistência à realimentação - Normalização: PYY cai com recuperação de peso — mas processo lento
- Bulimia nervosa:
- ↓PYY pós-refeição? — saciedade comprometida → menor freio sobre ingestão → compulsões - Dados menos consistentes que em AN
- Binge Eating Disorder (BED):
- ↓PYY pós-prandial vs. controles — saciedade comprometida - Análogos de GLP-1 (semaglutida, liraglutida) + efeito em PYY: ↑PYY com GLP-1 agonistas?
PYY como potencial biomarcador
- Resposta à dieta: ↑PYY pós-prandial após dieta de alta proteína (proteínas estimulam mais PYY que carboidratos)
- Dieta alta proteína → ↑PYY → ↑saciedade → ↓ingestão espontânea
- Resposta ao exercício: exercício aeróbico → ↑PYY pós-exercício moderado
- Mecanismo: exercício → ↑trânsito intestinal → ↑estimulação de células L?
- Cirurgia bariátrica: ↑PYY pós-op como preditor de sucesso da cirurgia?
- ↑↑ PYY pós-op correlaciona com ↑perda de peso a longo prazo
PYY e microbiota intestinal
- SCFA (short-chain fatty acids): butirato, propionato produzidos pela fermentação intestinal
- Propionato/butirato → células L → ↑GLP-1 + ↑PYY - Microbiota saudável → ↑SCFA → ↑PYY → ↑saciedade
- Disbiose: ↓produção de SCFA → ↓PYY → ↓saciedade → facilita obesidade?
- Probióticos e prebióticos: ↑SCFA via fermentação → ↑PYY?
- Inulina e outras fibras solúveis: ↑propionato → ↑PYY (estudos em voluntários)
Perspectivas e desenvolvimentos futuros
- Análogos de PYY(3-36) de longa ação: dosagem semanal SC (como semaglutida)
- Desafio central: náusea → titulaçãolenta necessária
- Bifuncionais PYY+GLP-1: ampliar efeito de saciedade com efeito combinado
- PYY na cirurgia endoscópica bariátrica (POEM, sleeve endoscópico): ↑PYY comparável à cirurgia?
- Microbiota como modulador de PYY: intervenções dietéticas para ↑fibras → ↑SCFA → ↑PYY crônico → manejo de peso sustentado?
Para entender melhor os hormônios intestinais e suas conexões com o emagrecimento, explore o Hub de Emagrecimento. Veja também O Que É Leptina, O Que É Grelina e O Que São Incretinas para um panorama completo dos peptídeos da saciedade.