O Que É CNP
CNP (C-type Natriuretic Peptide — Peptídeo Natriurético Tipo C) é o terceiro membro da família dos peptídeos natriuréticos, descoberto em 1990 por Tawaragi e colaboradores a partir de cérebro de porco.
Família dos peptídeos natriuréticos
- ANP (Atrial Natriuretic Peptide, 28 aa): secretado pelo átrio → rim e vasos → ↓PA, natriurese
- BNP (Brain/B-type NP, 32 aa): secretado pelo ventrículo → marcador de IC
- CNP (C-type NP, 22 ou 53 aa): secretado pelo endotélio e SNC → regulação local paracrina
Estrutura CNP-22: Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys (22 aa)
- Anel de 17 aa formado por ponte dissulfeto Cys6–Cys22
- Sem C-terminal estendido (ao contrário de ANP e BNP que têm sequências C-terminais únicas)
- CNP-53 (53 aa): forma mais longa com extensão N-terminal, mais estável
Gene NPPC (cromossomo 2q37.1): codifica pré-pró-CNP-103 → CNP-53 → CNP-22
Receptor NPR-B (GC-B) CNP age via NPR-B (Natriuretic Peptide Receptor B — receptor guanilato ciclase B):
- CNP >>> ANP e BNP em afinidade por NPR-B
- Guanilato ciclase particula → ↑cGMP → PKG → múltiplos efeitos celulares
- Contrasta com ANP/BNP que agem via NPR-A (GC-A)
Fontes de CNP
- Endotélio vascular (principal fonte sistêmica)
- Condrócitos da placa de crescimento ósseo
- SNC (hipotálamo, cerebelo)
- Rim
- Útero e ovário
CNP no Sistema Cardiovascular
CNP e vasos sanguíneos CNP é o peptídeo natriurético predominante no endotélio e músculo liso vascular:
- Endotélio → libera CNP → NPR-B em célula muscular lisa adjacente → ↑cGMP → relaxamento (vasodilatação)
- Função paracrina/autócrina local (vs. ANP/BNP = função endócrina sistêmica)
- Contribui para o tônus vasodilatador basal dos vasos — deficiência de CNP em modelos animais → hipertensão
CNP e fibrose vascular CNP via cGMP inibe:
- Proliferação de células musculares lisas vasculares (VSMC)
- Produção de colágeno intimal
- Migração de VSMC
- Potencial papel anti-aterosclerótico e anti-restenose pós-angioplastia
CNP e coração CNP é expresso em cardiomiócitos (em menor grau que ANP/BNP):
- ↓Fibrose cardíaca (inibe TGF-β → colágeno)
- Efeito inotrópico negativo moderado
- Em modelos de hipertrofia cardíaca: CNP reduz fibrose e mantém função diastólica
CNP vs. ANP/BNP — distinção clínica
- ANP e BNP: efeitos diuréticos/natriuréticos sistêmicos potentes → reduzem volemia
- CNP: mínimo efeito natriurético sistêmico — age localmente no vaso e cartilagem
- CNP não é marcador de insuficiência cardíaca (ao contrário de BNP/NT-proBNP)
NT-proCNP Como para BNP, o precursor NT-proCNP pode ser dosado como biomarcador — correlaciona com secreção endotelial e crescimento ósseo. Usado como marcador de remodelação óssea e resposta a tratamento com vosoritida.
CNP na Placa de Crescimento: Vosoritida e Acondroplasia
CNP e crescimento ósseo endocondral CNP é o regulador parácrino mais importante do crescimento longitudinal dos ossos:
- Condrócitos da placa de crescimento (epífise) expressam NPPC e NPR-B
- CNP → NPR-B → ↑cGMP → inibe MAPK/ERK → ↑proliferação e diferenciação de condrócitos hipertróficos
- CNP acelera crescimento ósseo longitudinal de forma independente de GH/IGF-1
Camundongos knockout para CNP ou NPR-B: nanismo severo por colapso da placa de crescimento. Superexpressão de CNP em condrócitos: gigantismo ósseo.
Acondroplasia: a doença Acondroplasia é a forma mais comum de nanismo (1:25.000 nascimentos) — mutação de ganho de função em FGFR3 (receptor do fator de crescimento fibroblasto 3):
- FGFR3 ativado constitutivamente → inibe proliferação de condrócitos na placa de crescimento via RAS-MAPK
- Resultado: crescimento ósseo longitudinal severamente reduzido → membros curtos, estatura baixa
- CNP via cGMP → inibe RAS-MAPK → contrapõe FGFR3 hiperativo
Vosoritida (BioMarin, Voxzogo®) Analogo de CNP-38 com meia-vida prolongada (4 horas vs. < 2 min de CNP-22 nativo):
- FDA aprovado em 2021 para acondroplasia em crianças com placas de crescimento abertas
- Dose: 15 µg/kg SC uma vez ao dia
- Eficácia no trial ACCEL (fase 3, n=121): +1.57 cm/ano de crescimento vs. placebo (+0.10 cm/ano)
- Crianças com vosoritida cresceram 5.9 cm/ano vs. 4.3 cm/ano com placebo ao longo de 52 semanas
- Bem tolerado: hipotensão transitória leve pós-injeção (efeito vasodilatador de CNP)
- Investigação em outras displasias ósseas: hipocondroplasia, displasia tanatofórica tipo 1
CNP no Sistema Reprodutor e SNC
CNP e fertilidade CNP é crítico para a maturação do oócito:
- Células do cumulus (que cercam o oócito no folículo) produzem CNP → NPR-B no oócito → ↑cGMP → inibe PDE3A → ↑cAMP no oócito → mantém o oócito em pausa da meiose (profase I)
- Surge de LH → reduz CNP/cGMP → queda de cAMP → reinício da meiose → ovulação
CNP como regulador de maturação do oócito é alvo potencial para melhorar qualidade do oócito em fertilização in vitro.
CNP e espermatogênese NPR-B expresso em células de Sertoli e espermatogônias. CNP promove sobrevivência e proliferação de espermatogônias em modelos in vitro.
CNP no SNC CNP é o peptídeo natriurético dominante no cérebro:
- Alto no cerebelo, hipotálamo, bulbo olfativo
- Possível função neuroprotetora (↑cGMP → ↓excitotoxicidade)
- Papel em regulação de tônus vascular cerebral
- SNPs em NPPC associados a variações em altura em estudos GWAS populacionais (confirma papel no crescimento)
NT-proCNP como biomarcador de crescimento NT-proCNP (fragmento N-terminal do precursor) circula em maiores concentrações que CNP e tem meia-vida mais longa:
- Correlaciona com velocidade de crescimento em crianças (superior a IGF-1 para predição de crescimento)
- Indicador de atividade da placa de crescimento
- Monitoramento de resposta à vosoritida — NT-proCNP aumenta com tratamento bem-sucedido