O Que É Orexina (Hipocretina)? Narcolepsia, Sono e Apetite

Orexina (também chamada hipocretina) é um neuropeptídeo com dois isoformas — Orexina-A (33aa) e Orexina-B (28aa) — produzido exclusivamente por cerca de 10.000-50.000 neurônios do hipotálamo lateral. Apesar de serem pouquíssimos neurônios, eles projetam fibras para praticamente todo o cérebro, ativando os sistemas de norepinefrina (locus coeruleus), histamina (núcleo tuberomamilar), serotonina (raphé) e dopamina (VTA) para manter o estado de vigília. A orexina age nos receptores OX1R e OX2R — este último é o mais importante para a vigília e o que é deficiente na narcolepsia tipo 1.

A narcolepsia tipo 1 (NT1) é causada pela destruição autoimune de 90-95% dos neurônios de orexina no hipotálamo, resultando em orexina-A indetectável no líquor (< 110 pg/mL). A causa mais aceita é um processo autoimune desencadeado pela infecção com influenza H1N1 (incluindo a vacina Pandemrix com adjuvante AS03 usada na pandemia de 2009) em indivíduos geneticamente predispostos (HLA-DQB1*06:02 em > 98% dos casos). A perda de orexina leva à 'fragilitação' do estado de vigília: sono irresistível, cataplexia (perda súbita de tônus muscular com emoções), alucinações ao adormecer e paralisia do sono.

Suvorexant (Belsomra, aprovado FDA 2014) e lemborexant (Dayvigo, aprovado FDA 2019) são antagonistas duplos dos receptores OX1R e OX2R (DORAs — Dual Orexin Receptor Antagonists), aprovados para tratamento da insônia em adultos. Ao contrário dos benzodiazepínicos e zolpidem (que ativam ativamente a sedação via GABA-A), os DORAs apenas 'desligam' o sistema de vigília da orexina — induzindo um sono mais fisiológico. Têm baixo potencial de abuso (classe IV nos EUA) e são especialmente eficazes para insônia de manutenção do sono (despertares noturnos). O principal efeito adverso é sonolência residual no dia seguinte.

Ainda não clinicamente disponível, mas é o foco principal de pesquisa. Orexina peptídica não cruza a barreira hematoencefálica por via oral/injetável convencional. O candidato mais avançado foi o TAK-994 (Takeda), um agonista OX2R não-peptídico oral — mas foi descontinuado em fase II por toxicidade hepática. Novas moléculas agonistas de OX2R de segunda geração estão em fase I/II. A abordagem de 'reposição de orexina' na NT1 seria análoga à insulina no DM1 — terapia hormonal para uma doença autoimune com destruição específica de uma célula produtora de hormônio.

Orexina não regula apenas o apetite — ela também ativa o sistema nervoso simpático (SNS) no hipotálamo, estimulando a termogênese no tecido adiposo marrom (BAT) e aumentando o gasto energético basal. Pacientes com NT1 (perda de orexina) tendem a ter maior adiposidade apesar de ingestão calórica normal — confirmando que orexina mantém o gasto energético independentemente da ingestão alimentar. Suvorexant em uso prolongado pode potencialmente ↓gasto energético, mas o dado clínico de ganho de peso é inconsistente entre os estudos.

Um estudo piloto randomizado (Mander 2021, Ann Neurol) sugeriu que suvorexant em idosos com AD precoce ↑sono NREM profundo e pode ↓acúmulo de β-amiloide e tau no líquor — pela hipótese de que sono profundo ativa o sistema glinfático para clearance de amiloide. O risco principal em idosos é a sonolência residual, risco de queda e interações medicamentosas (metabolismo CYP3A4). Estudos maiores estão em andamento. Usar apenas sob supervisão médica em pacientes com AD.

NT1 tem cataplexia + orexina-A ≤110 pg/mL no líquor + MSLT alterado (latência ≤8 min + ≥2 SOREMPs). NT2 tem SED + MSLT alterado mas SEM cataplexia e COM orexina-A normal no líquor (>110 pg/mL). A fisiopatologia é diferente: NT1 = perda quase completa de neurônios de orexina (autoimune); NT2 tem neurônios de orexina parcialmente preservados. Clinicamente, NT2 é mais leve, e o diagnóstico diferencial inclui hipersonia idiopática e apneia obstrutiva do sono. O tratamento de NT2 não inclui oxibato (GHB), mais específico para NT1.