Biológicos para asma grave e urticária — omalizumabe, mepolizumabe, benralizumabe, dupilumabe e tezepelumabe: IgE, IL-5, IL-4/IL-13 e TSLP como alvos

Asma grave — fisiopatologia, endótipos e alvos dos biológicos

ASMA — definição e epidemiologia: Asma é doença inflamatória crônica das vias aéreas caracterizada por: hiperresponsividade brônquica (HRB — exagerado estreitamento brônquico em resposta a estímulos como exercício, ar frio, alérgenos, irritantes), broncoespasmo reversível e inflamação com remodelamento das vias aéreas. ~339 milhões afetados no mundo; 5-10% têm asma grave (não controlada apesar de tratamento com corticoide inalatório dose alta + LABA + controle de triggers).

FISIOPATOLOGIA IMUNOLÓGICA DA ASMA — dois grandes endótipos:

Endótipo Tipo 2 (T2-high) — 50-70% das asmas:

• Resposta imune de linfócitos Th2 + células ILC2 (innate lymphoid cells tipo 2) dominada por IL-4, IL-5 e IL-13:

- IL-4: (1) drive de diferenciação Th2; (2) induz switch de isotipo em células B → produção de IgE (IgE é o anticorpo da alergia e do helminto); (3) estimula células endoteliais a expor VCAM-1 (recruta eosinófilos) - IL-5: proliferação, maturação e sobrevida de eosinófilos (célula central na asma T2); recrutamento de eosinófilos da medula para o sangue e vias aéreas - IL-13: contração de músculo liso brônquico, hipersecreção de muco, fibrose subepitelial (remodelamento), recrutamento de eosinófilos - IL-33 e TSLP (thymic stromal lymphopoietin) e IL-25: alarminas epiteliais liberadas por estímulos (alérgenos, vírus, poluição, fumo) → ativam ILC2 e Th2 upstream de IL-4/IL-5/IL-13; TSLP atua ANTES de todos — ativa DCs, mastócitos, Th2, ILC2 — o mais upstream - IgE: anti-IgE específico ao alérgeno → sensibiliza mastócitos e basófilos (que têm receptor FcεRI) → novo contato com alérgeno → crosslinking dos IgE na superfície → desgranulação → histamina, prostaglandinas, leucotrienos → broncoespasmo agudo; IgE também contribui para inflamação crônica - Biomarcadores de T2-high: eosinófilos no sangue (≥ 150-300/μL) e no escarro, IgE total elevada, FeNO (fração exalada de NO) ≥ 25 ppb (produzido pelo epitélio brônquico em resposta à IL-13/IL-4)

Endótipo Tipo 2-low (T2-low) — 30-50%:

• Neutrofílico (Th1/Th17 dominado por IL-8, IL-17, TNF) ou paucigranulocítico
• Associado a asma de início tardio em adultos, obesidade, fumo, asma ocupacional
• MENOS responsivo aos corticosteroides inalatórios
• Nenhum biológico aprovado especificamente para T2-low ainda

CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA GRAVIDADE (GINA 2024):

• Asma leve: step 1-2 (SABA de alívio ± dose baixa CI)
• Asma moderada: step 3-4 (CI moderada + LABA)
• Asma grave: step 5 — requer CI alta + LABA + considerar biológicos ou corticoide oral se incontrolada apesar de step 4
• Critérios para biológico: asma grave não controlada (≥2 exacerbações graves/ano ou corticoide oral ≥50% do ano) + endótipo identificado

SELEÇÃO DE BIOLÓGICO — baseada no endótipo:

• T2-high com IgE elevada + alergia documentada → omalizumabe
• T2-high com eosinofilia sanguínea alta → mepolizumabe, benralizumabe ou dupilumabe
• T2-high com eosinofilia + FeNO alto → dupilumabe ou tezepelumabe
• Endótipo misto ou inespecífico → tezepelumabe (age upstream)
• Urticária crônica espontânea refratária (UCE) → omalizumabe

Omalizumabe, mepolizumabe, benralizumabe, dupilumabe e tezepelumabe — mecanismo, eficácia e segurança

OMALIZUMABE (Xolair® — Genentech/Roche; Novartis):

Mecanismo: anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE livre → liga-se ao domínio CE3 da IgE (o mesmo sítio de ligação ao receptor FcεRI) → complexo omalizumabe-IgE não se liga aos receptores FcεRI (mastócitos, basófilos) ou FcεRII/CD23 (células B, células apresentadoras) → redução dos receptores FcεRI nos mastócitos e basófilos (downregulation) → menos desgranulação mediada por IgE

• Resultado: redução de reações alérgicas mediadas por IgE; não pode se ligar à IgE já fixada nos mastócitos (só age na IgE livre circulante)

Indicações aprovadas:

1. Asma alérgica grave (critérios de elegibilidade): IgE sérica total 30-700 UI/mL; sensibilização a pelo menos um alérgeno perene por prick test ou IgE específica; asma não controlada com CI alta + LABA; ≥6 anos de idade
2. Urticária crônica espontânea (UCE) refratária: urticária que persiste > 6 semanas, refratária a anti-H1 (anti-histamínicos) na dose máxima; IgE NÃO precisa estar alta (mecanismo diferente — bloqueia IgE envolvida na ativação de mastócitos dérmicos); 300 mg SC a cada 4 semanas; altamente eficaz (70-80% de controle completo de sintomas)
3. Alergia alimentar (amendoim — OIT com palforzia + omalizumabe em fase avançada); rinossinusite com pólipo nasal (recente)

Dose: calculada pelo peso corporal E pelo nível de IgE total basal → tabela de posologia; 75-375 mg SC a cada 2-4 semanas

Efeitos adversos: geralmente bem tolerado; reação anafilática rara (0.1-0.2%) → observação 30 min pós-injeção; cefaleia; dor no local de injeção; parasitoses intestinais (IgE protege contra helmintos — omalizumabe pode aumentar susceptibilidade em áreas endêmicas)

MEPOLIZUMABE (Nucala® — GSK):

Mecanismo: anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-5 → bloqueia a ligação da IL-5 ao seu receptor (IL-5Rα) nos eosinófilos e precursores → sem sinalização JAK2/STAT5 → menos proliferação e sobrevida de eosinófilos → redução de eosinófilos no sangue (em 80-90%) e nas vias aéreas → menos inflamação eosinofílica

Indicações: asma grave eosinofílica (eosinófilos sanguíneos ≥ 150/μL no início do tratamento ou ≥ 300/μL em qualquer momento do ano anterior — critério de elegibilidade); síndrome hipereosinofílica; GEPA (granulomatose eosinofílica com poliangiite — síndrome de Churg-Strauss)

Dose: 100 mg SC a cada 4 semanas (autoaplicação disponível com caneta Nucala® pré-preenchida)

Eficácia (estudos MENSA, DREAM, SIRIUS): redução de ~50% nas exacerbações graves anuais; redução de dose de corticoide oral; melhora do FEV1 e qualidade de vida

Efeitos adversos: cefaleia, reações locais na injeção, faringite, raramente reação de hipersensibilidade; herpes zoster (reativação — vacina antes se > 50 anos ou imunossuprimido)

BENRALIZUMABE (Fasenra® — AstraZeneca):

Mecanismo: anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-5Rα (o receptor da IL-5) → bloqueia a sinalização da IL-5 + ADCC (citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo) via FcγRIIIa (NK cells, macrófagos) → depleção rápida e profunda de eosinófilos no sangue e tecidos (redução > 90% em dias)

• Diferença fundamental vs mepolizumabe: benralizumabe depleta os eosinófilos mais profundamente (via ADCC além do bloqueio de IL-5); mepolizumabe age só no ligante (IL-5)

Dose: 30 mg SC a cada 4 semanas nas primeiras 3 doses (meses 0, 1, 2) → depois a cada 8 semanas (maior conveniência de dose a cada 2 meses)

Indicações: asma grave eosinofílica (eosinófilos ≥ 300/μL); GEPA

Eficácia (SIROCCO, CALIMA trials): redução de 50-59% nas exacerbações graves; redução de dose de corticoide oral

DUPILUMABE (Dupixent® — Sanofi/Regeneron):

Mecanismo: anticorpo monoclonal humano anti-IL-4Rα (subunidade α do receptor de IL-4 compartilhada pelo receptor de IL-4 Tipo I e pelo receptor de IL-4/IL-13 Tipo II) → bloqueia SIMULTANEAMENTE a sinalização de IL-4 E IL-13 (ao contrário de anticorpos que bloqueiam só um)

• Bloqueio de IL-4: sem diferenciação Th2, sem switch IgE
• Bloqueio de IL-13: sem hipersecreção de muco, sem contração de músculo liso, sem eosinofilia tecidual
• Age em todos os tecidos que expressam IL-4Rα: vias aéreas (asma), pele (dermatite atópica), esôfago (esofagite eosinofílica), nariz (rinossinusite com pólipo nasal)

Indicações aprovadas (múltiplas — o biológico com mais aprovações):

1. Dermatite atópica moderada-grave (≥6 meses de vida): indicação original; 300 mg SC a cada 2 semanas (adulto); resposta em 16 semanas
2. Asma grave (eosinofílica com eos ≥ 300/μL e/ou FeNO ≥ 25 ppb): 200 mg SC a cada 2 semanas
3. Rinossinusite crônica com pólipo nasal (RCcPN) grave: 300 mg SC a cada 2 semanas
4. Esofagite eosinofílica (EoE): 300 mg SC semanalmente
5. Prurigo nodular
6. DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) com eosinofilia (aprovação recente FDA 2024)

Eficácia na asma (QUEST, VENTURE trials): redução de 48% nas exacerbações; melhora de FEV1 de 130 mL; permite redução de corticoide oral em 50-70% dos pacientes corticodependentes

Efeitos adversos: conjuntivite (15-30% em dermatite atópica — menos na asma); reações no local de injeção; cefaleia; raramente artralgia; SEGUROS a longo prazo

TEZEPELUMABE (Tezspire® — AstraZeneca/Amgen):

Mecanismo: anticorpo monoclonal humano anti-TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) → a alarmina mais upstream na cascata inflamatória da asma; bloqueia a ligação da TSLP ao seu receptor (TSLPR complexo com IL-7Rα) → inibe a ativação de: células dendríticas (que ativam Th2), mastócitos, ILC2, basófilos → suprime TODA a cascata T2 downstream (IL-4, IL-5, IL-13, IgE) + também atenua resposta T2-low (IL-8, TNF por efeitos em neutrófilos)

Por que tezepelumabe é único: é o ÚNICO biológico para asma aprovado independente de um biomarcador específico → funciona em T2-high E potencialmente em T2-low; aprovado para asma grave não selecionada por fenótipo eosinofílico

Dose: 210 mg SC a cada 4 semanas

Eficácia (NAVIGATOR trial — N=1061): redução de 70% nas exacerbações globalmente; 91% de redução em pacientes com eosinófilos ≥ 300/μL; eficaz mesmo em eosinófilos < 150/μL (ao contrário de mepolizumabe/benralizumabe)

Efeitos adversos: faringite, artralgia, dor de costas; bem tolerado; sem preocupações de segurança graves nos estudos

URTICÁRIA CRÔNICA ESPONTÂNEA (UCE) — OMALIZUMABE:

• UCE: urticária (pápulas eritematosas pruriginosas) e/ou angioedema por ≥ 6 semanas sem causa identificável (alimento, medicação, frio, pressão, calor); prevalência 0.5-1% da população
• Patogênese: ativação de mastócitos dérmicos (por IgE, por IgG anti-FcεRI ou anti-IgE, ou por outros mecanismos) → desgranulação → histamina → vasodilatação + aumento de permeabilidade vascular → pápula + prurido
• Tratamento escalonado: anti-H1 não sedante (cetirizina, loratadina) na dose padrão → até 4x a dose padrão → omalizumabe 300 mg SC a cada 4 semanas (se refratário) → ciclosporina (off-label, 3ª linha)
• Omalizumabe na UCE: altamente eficaz — 65-80% de remissão completa; mecanismo: reduz IgE livre → downregulation de FcεRI nos mastócitos → menos desgranulação; também bloqueia possível auto-IgE anti-mastócito; início de ação em 1-4 semanas; tentativa de descontinuação após 6 meses (pode remitir)

Perguntas frequentes sobre biológicos para asma e urticária