Síntese de catecolaminas e o sistema simpático
Catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina) são sintetizadas a partir da tirosina em uma cascata enzimática:
- Tirosina → L-DOPA (via TH — tirosina hidroxilase; cofator: BH4) — etapa limitante
- L-DOPA → Dopamina (via AADC/DDC — DOPA decarboxilase; cofator: B6)
- Dopamina → Noradrenalina (via DBH — dopamina β-hidroxilase; cofator: vitamina C) — nas vesículas dos neurônios noradrenérgicos e cromafins adrenais
- Noradrenalina → Adrenalina (via PNMT — feniletanolamina-N-metiltransferase) — apenas na medula adrenal (enzima induzida por glicocorticoides via circulação porta adrenal)
Liberação e recaptação:
- Impulso nervoso → exocitose de vesículas → NA/ADR na fenda sináptica
- Recaptação via NET (Norepinephrine Transporter / SLC6A2) — alvo de antidepressivos ISRN, metilfenidato (DAT>NET), atomoxetina (seletivo NET), cocaína
- Degradação: MAO-A (intraneuronal) → DOPAC; COMT (extraneuronal) → metanefrina/normetanefrina
- Inibidores de MAO: fenelzina, tranilcipromina (MAO-A>B), moclobemida (RIMA) — para depressão
Distribuição e funções fisiológicas:
- SNC: locus coeruleus (principal núcleo noradrenérgico) → projeções difusas para córtex, hipocampo, cerebelo → atenção, vigilância, resposta ao estresse, memória de consolidação
- SNP: terminais noradrenérgicos pós-ganglionares simpáticos → coração, vasos, brônquios, olhos, bexiga, TGI
- Medula adrenal: adrenalina (80%) + noradrenalina (20%) secretados na circulação → resposta de luta ou fuga
Receptores adrenérgicos: α1, α2, β1, β2, β3
Receptores adrenérgicos (ARs) — GPCRs em 5 subtipos:
α1 (Gq → IP₃/DAG → ↑ Ca²⁺):
- α1A, α1B, α1D — expressão em músculo liso vascular (vasoconstrição), útero, esfíncter uretral, íris (midríase)
- Agonistas: fenilefrina (vasopressor, descongestionante nasal), noradrenalina
- Antagonistas: prazosina, doxazosina, terazosina — BPH (relax esfíncter interno) + HAS; tansulosina (α1A seletivo) — BPH com menos hipotensão postural
α2 (Gi → ↓ AMPc):
- α2A, α2B, α2C — pré-sinápticos (autoreceptores que inibem liberação de NA) e pós-sinápticos
- Pré-sináptico: inibição de NA e mediador de vasoconstrição paradoxal em vasos
- Agonistas α2: clonidina, guanfacina, dexmedetomidina → inibem locus coeruleus → sedação, hipotensão, bradicardia, analgesia; reduzem liberação central de NA
- Antagonistas α2: ioimbina, mirtazapina (bloqueia α2 → mais NA/5-HT) — antidepressivo
β1 (Gs → ↑ AMPc → PKA):
- Coração: ↑ cronotropy (FC), ↑ inotropy (contratilidade), ↑ dromotropia (velocidade de condução AV), ↑ lusitropy (relaxamento diastólico)
- Rim (JGA): ↑ liberação de renina
- Agonistas β1: dobutamina (inotrópico em IC aguda), isoproterenol (arritmias bradicardizantes como bloqueio AV)
- Antagonistas β1 (seletivos — cardiosseletivos): metoprolol, bisoprolol, atenolol, nebivolol
β2 (Gs → ↑ AMPc):
- Músculo liso bronquial: broncodilatação (SABA/LABA para asma/DPOC)
- Músculo liso vascular: vasodilatação periférica (paradoxo — oposto de α1)
- Útero: relaxamento (tocolíticos: ritodrina, hexoprenalina)
- Músculo esquelético: tremor (efeito colateral de β2 agonistas)
- Fígado/pâncreas: glicogenólise, inibe insulina, estimula glucagon → hiperglicemia
- Agonistas β2: albuterol/salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol
β3 (Gs/Gi → AMPc variável):
- Tecido adiposo: lipolysis em bege/marrom adipocytes → termogênese
- Bexiga: relaxamento do detrusor (bexiga hiperativa)
- Agonistas β3: mirabegron (Myrbetriq) — aprovado para bexiga hiperativa; vibegron — mesmo indicação; risco de hipertensão
Beta-bloqueadores: da insuficiência cardíaca à enxaqueca
Beta-bloqueadores (BB) — principais classes:
β1-seletivos (cardiosseletivos) — preferidos em DPOC/asma por menor broncoespasmo:
- Metoprolol succinate/tartrate (Seloken, Toprol XL): MERIT-HF trial — redução de mortalidade 34% em IC com FE reduzida
- Bisoprolol: CIBIS-II trial — 34% redução de mortalidade em IC
- Atenolol: mais hidrofílico (menos efeitos SNC), meia-vida ~6-7h; menos eficaz em prevenção de AVC vs. betabloqueadores vasodilantadores
- Nebivolol: β1-seletivo + libera NO via β3 endotelial → vasodilação; SENIORS trial: IC em idosos
Não-seletivos (β1 + β2):
- Propranolol: lipofílico, cruza BHE; tremor essencial, enxaqueca (profilaxia), tireotoxicose, ansiedade de desempenho (off-label), hemangioma infantil (oral/tópico)
- Carvedilol: β1/β2 + α1 — antagonismo α1 → vasodilação; COPERNICUS e CARVEDILOL trials positivos em IC; mais hipotensão que metoprolol
- Labetalol: β + α1 — urgência hipertensiva IV, gravidez (HAS gestacional) — sem vasoconstrição uterina (diferente de outros BB)
Indicações aprovadas de beta-bloqueadores:
- Insuficiência cardíaca (FE reduzida ≤40%): metoprolol, bisoprolol, carvedilol — redução de mortalidade ~34% em RCTs
- HAS: não 1ª linha exceto em comorbidades específicas (IC, pós-IAM, taquiarritmias)
- Pós-IAM: metoprolol ou atenolol reduzem reinfarto e morte súbita
- Arritmias: controle de FC em FA, SVT, prevenção de TV/FV (sotalol — BB classe III)
- Angina: reduz consumo de O₂ miocárdico → menos isquemia
- Enxaqueca: propranolol, timolol, metoprolol (1ª linha para profilaxia)
- Tremor essencial: propranolol — 50-60% resposta
- Ansiedade de desempenho/pânico social: propranolol 10-40 mg antes de evento (off-label)
Efeitos adversos:
- Bradicardia, hipotensão, broncoespasmo (β2 em asmáticos — evitar ou usar cardiosseletivo com cautela)
- Mascaramento de hipoglicemia (sintomas adrenérgicos suprimidos — cautela em DM)
- Fadiga, impotência, depressão (mais com lipofilicos como propranolol)
- Síndrome de retirada: parar abruptamente → rebound de FC e PA → angina instável/IAM — SEMPRE reduzir gradualmente
Agonistas α2 e vasopressores em terapia intensiva
Agonistas α2 centrais — usos clínicos:
Clonidina (Catapres):
- Agonista α2 central (locus coeruleus) → reduz saída simpática → hipotensão + bradicardia
- HAS (2ª linha; tendência a rebound hipertensivo se retirada abrupta → "clonidine withdrawal")
- TDAH: off-label (1ª linha nas guidelines americanas para crianças com intolerância a estimulantes ou tics); reduz hiperatividade e melhora sono
- Síndrome de abstinência de opioides: clonidina atenua sintomas autonômicos (diarreia, sudorese, taquicardia, ansiedade)
- Analgesia regional: adição à anestesia local — prolonga bloqueio
Guanfacina (Intuniv — liberação prolongada):
- α2A mais seletivo que clonidina → menos sedação, menos hipotensão; meia-vida mais longa
- Aprovado para TDAH (FDA) em crianças 6-17 anos — alternativa não-estimulante; melhora função de córtex pré-frontal via α2A (receptores pós-sinápticos em CPF → melhora memória de trabalho/controle de impulso)
- Tourette com TDAH: guanfacina reduz tiques e melhora atenção
Dexmedetomidina (Precedex — Pfizer):
- α2A altamente seletivo (8x mais seletivo que clonidina)
- Infusão IV em UTI: sedação que preserva capacidade de despertar e cooperar (raro entre sedativos)
- Analgesia sem depressão respiratória
- Reduz consumo de opioides e benzodiazepinas em UTI (bundle ABCDEF)
- Aprovado para sedação por ventilação mecânica e para sedação de procedimentos
Vasopressores em choque (receptores adrenérgicos):
- Noradrenalina: α1 > β1 → vasoconstrição + inotropia — 1ª linha no choque séptico
- Adrenalina: β1 + β2 + α1 — anafilaxia (IM) + choque circulatório refratário
- Dopamina: DA1 (vasodilatação renal em baixa dose — conceito abandonado) + β1 (média) + α1 (alta) — 2ª linha em choque
- Vasopressina: AVPR1A → vasoconstrição independente de adrenérgicos — adjuvante em choque séptico refratário a NA; reduz dose de NA (VASST trial)
- Fenilefrina: α1 puro → vasoconstrição sem β → ↓ FC reflexa; usado em cirurgia/hipotensão espinhal
- Dobutamina: β1 > β2 → inotrópico positivo + vasodilatação suave; IC aguda com baixo débito (diferente de NA)
Conheça peptídeos e compostos vasoativos em nosso catálogo.