O que é NGF e as neurotrofinas?
NGF (Nerve Growth Factor / Fator de Crescimento Nervoso) foi a primeira neurotrofina descoberta, por Rita Levi-Montalcini e Stanley Cohen na década de 1950 (Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina de 1986). É uma proteína de 13 kDa codificada pelo gene *NGF* (cromossomo 1p13.2), que existe como pré-proNGF → proNGF → NGF maduro (homodímero ativo de 26 kDa).
A família das neurotrofinas: | Neurotrofina | Gene | Receptor de Alta Afinidade | Receptor de Baixa Afinidade | |---|---|---|---| | NGF | NGF | TrkA (NTRK1) | p75NTR | | BDNF | BDNF | TrkB (NTRK2) | p75NTR | | NT-3 | NTF3 | TrkC (NTRK3) | p75NTR | | NT-4/5 | NTF4 | TrkB (NTRK2) | p75NTR |
Hipótese neurótrófica da sobrevivência competitiva: Neurônios competem por neurotrofinas limitadas produzidas pelas células-alvo de sua inervação. Apenas neurônios que recebem sinal neurotrófico suficiente sobrevivem — os demais entram em apoptose. Esse mecanismo é essencial para calibrar o número de neurônios adequado ao território de inervação durante o desenvolvimento.
Receptores Trk e p75NTR: sinalizações opostas
Receptores Trk (Tropomiosin Receptor Kinase / TRK):
- TrkA (NTRK1): alta afinidade por NGF; expresso em neurônios simpáticos e nociceptores periféricos
- TrkB (NTRK2): alta afinidade por BDNF e NT-4/5; expresso no SNC (hipocampo, córtex), neurônios motores
- TrkC (NTRK3): alta afinidade por NT-3; proprioceptores e neurônios cerebelares
Sinalização Trk pro-sobrevivência:
- RAS/ERK → sobrevivência, diferenciação, plasticidade sináptica
- PI3K/AKT → sobrevivência, crescimento celular
- PLC-γ → plasticidade neuronal (LTP, LTD)
p75NTR (receptor de baixa afinidade / pan-neurotrófico):
- Membro da família TNF-R (tumor necrosis factor receptor)
- Liga todas as neurotrofinas (e proNGF com alta afinidade)
- Paradoxo: dependendo do co-receptor e contexto:
- Com Trk: amplifica sinalização Trk → sobrevivência - Sem Trk (ou com proNGF): ativa NF-κB e JNK → apoptose
- Papel no remodelamento neuronal e morte de neurônios com inervação inadequada
Sortilin: co-receptor de p75NTR para proNGF → aumenta afinidade e potencia apoptose via p75NTR.
Fusões de NTRK: oncoproteínas pan-tumorais
Fusões de NTRK: rearranjos cromossômicos que fundem parte 5' de um gene com o domínio quinase de *NTRK1*, *NTRK2* ou *NTRK3* → proteína de fusão com atividade quinase constitutiva, independente de NGF.
A primeira fusão identificada foi TPM3-NTRK1 em câncer de cólon (Pulciani, *Nature* 1982) — aliás, foi o primeiro oncogene identificado por análise funcional em células humanas.
Fusões de NTRK ocorrem em >20 tipos tumorais diferentes, mas com frequências muito variadas:
- Alta frequência (>80-90%): sarcoma fibrossarcoma infantil (ETV6-NTRK3), fibrossarcoma congênito, tumor fibromixóide ossificante
- Frequência intermediária (5-25%): carcinoma secretor de mama/glândulas salivares (ETV6-NTRK3), glioma pediátrico
- Baixa frequência (<5%) mas grande impacto absoluto (tumores comuns): câncer de pulmão, CRC, melanoma, carcinoma de tireoide papilífero, NSCLC
Por que "pan-tumoral" importa? Em 2018-2019, FDA aprovou larotrectinibe e entrectinibe com base em resposta a *NTRK*, independente do tipo tumoral — inaugurando a era das aprovações agnósticas a tumor (histologia-independente), baseadas apenas no biomarcador genético.
Larotrectinibe e entrectinibe: inibidores de TRK de 1ª geração
Larotrectinibe (Vitrakvi):
- Primeiro TRK-inibidor seletivo aprovado (FDA 2018)
- Inibe TrkA, TrkB e TrkC (≈IC50: 5-11 nM)
- Aprovação "tumor-agnóstica" para qualquer tumor sólido com fusão de NTRK1/2/3 (sem mutação de resistência adquirida)
- Resultado clínico (Drilon et al., *NEJM* 2018): n=55 pacientes com fusão NTRK; ORR 75%, 15% CR, resposta durável (12 meses de DOR mediana)
- Perfil de segurança favorável: fadiga, tonteira, náuseas, elevação de ALT (usualmente grau 1-2)
Entrectinibe (Rozlytrek):
- TRK-inibidor com atividade adicional contra ROS1 e ALK
- Penetra a barreira hematoencefálica → aprovado também para metástases cerebrais NTRK+
- Aprovado FDA 2019 para tumores NTRK+ e NSCLC ROS1+
- ORR ~57-61% em NTRK+; menor que larotrectinibe mas com cobertura de SNC
Inibidores de 2ª geração (resistência): Mutações de resistência em *NTRK* (G595R, G667C) emergem após ~1 ano com inibidores de 1ª geração:
- Selitrectinibe: ativo contra mutações de resistência G595R e G667C
- Repotrectinibe: aprovado FDA 2023 para NSCLC ROS1+ e tumores NTRK+ pré-tratados com TRK-inibidor
- Merestinibe (NTR2 + MET): em investigação para NT3-fusão
NGF em dor crônica, cognição e novas terapias
NGF como mediador da dor: NGF é produzido em tecidos inflamados e promove sensibilização de nociceptores periféricos via TrkA → dor aguda e crônica:
- Osteoartrite: NGF muito elevado no líquido sinovial; amplifica dor articular
- Dor lombar crônica: NGF em disco intervertebral degenerado
- Anticorpos anti-NGF para dor crônica:
- Tanezumabe: anticorpo IgG2 anti-NGF — eficaz em osteoartrite e dor lombar crônica, com redução de 30-50% de dor vs. placebo; mas risco de "artropatia acelerada" (OA progredindo rápido após desinibição nociceptiva) → ainda sem aprovação regulatory completa - Fasinumabe, fulranumab: outras classes anti-NGF em estudo
BDNF/TrkB em cognição e psiquiatria:
- BDNF é o neurotrófico mais abundante no SNC adulto — fundamental para LTP (potenciação de longo prazo) e memória
- Polimorfismo funcional BDNF Val66Met: alelo Met reduz secreção de BDNF → risco de depressão, ansiedade, menor volume hipocampal
- Antidepressivos (fluoxetina, ADTs) e exercício aeróbico aumentam BDNF no hipocampo
- TrkB é o alvo de muitos esforços de P&D em doença de Alzheimer — hipótese de reposição de suporte neurotrófico
Conheça neurotrofinas e reguladores do crescimento neuronal em nosso catálogo.
Perguntas frequentes sobre NGF e NTRK
NGF no Contexto da Neuroproteção e do Biohacking Cognitivo
Além do papel oncológico via fusões NTRK, o NGF é essencial para a sobrevivência dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal — circuito que declina no Alzheimer e que é parcialmente influenciado por peptídeos nootrópicos como o Semax (que upregula BDNF/NGF indiretamente). Importante para quem pesquisa biohacking cognitivo: NGF exógeno não atravessa a barreira hematoencefálica (peso molecular ~130 kDa), tornando inviável a suplementação direta. Estratégias de elevação endógena de NGF incluem exercício aeróbio (principal elevador periférico), Hericium erinaceus (Lion's Mane) e peptídeos que modulam neurotrofinas via TrkB. Para aprofundar o contexto de neurotrofinas e longevidade cognitiva, veja O que é BDNF e Neuroprotecção com Peptídeos. O Hub de Nootrópicos agrega os principais compostos de suporte cognitivo estudados nesta área.
Resistência Adquirida aos Inibidores de TRK e Inibidores de 2ª Geração
Após resposta inicial ao larotrectinibe ou entrectinibe, resistência adquirida se desenvolve em ~60% dos pacientes após 1-2 anos. Os mecanismos mais comuns são: mutações no gating region do domínio quinase de NTRK (especialmente G595R para NTRK1, G639R para NTRK2, G623R para NTRK3) que impedem a ligação do inibidor sem comprometer a atividade quinase — análogo às mutações T790M em EGFR. Amplificação do gene fusão também ocorre. Para superar essas mutações, inibidores de 2ª geração foram desenvolvidos: selitrectinibe (LOXO-195) e repotrectinibe (TPX-0005) foram especificamente projetados para superar as mutações de resistência mais comuns e mostram atividade nos ensaios LIBRETTO-001 e TRIDENT-1. A sequência de uso — 1ª geração primeiro, depois 2ª geração na progressão — é a estratégia atual. O diagnóstico molecular do mecanismo de resistência (biopsia líquida ou tecidual) guia a escolha do inibidor de 2ª linha.
Diagnóstico Molecular de Fusões NTRK: Plataformas e Escolha de Teste
A identificação de fusões de NTRK requer testes moleculares, não imuno-histoquímica isolada — IHC pan-TRK é usada como triagem por maior disponibilidade e custo menor, mas tem especificidade imperfeita (falso-positivos por expressão ectópica sem fusão). O padrão ouro é NGS (next-generation sequencing) de painel abrangente que inclua rearranjos estruturais (a maioria dos painéis de DNA não detecta fusões — requer painel de RNA ou DNA+RNA). A FoundationOne CDx é o companion diagnostic aprovado pelo FDA para larotrectinibe e detecta fusões de NTRK1/2/3. No Brasil, plataformas como Oncoguia e laboratórios com parcerias internacionais oferecem NGS de painel. Para entender o contexto completo de neurotrofinas e alvos moleculares, veja O que é BDNF e o Hub de Nootrópicos para peptídeos neurotróficos com aplicações cognitivas.
NGF, Dor e Anticorpos Anti-NGF: A Dualidade Periférica vs Central
A descoberta de que NGF ativa nociceptores periféricos (TrkA/p75NTR em fibras C e Aδ) levou ao desenvolvimento de anticorpos anti-NGF para dor crônica. Tanezumabe (Pfizer/Eli Lilly) atingiu fase 3 em osteoartrite, mostrando redução de dor significativa vs placebo. Porém, a FDA identificou sinal de segurança: osteonecroses articulares aceleradas em subgrupo de pacientes — possivelmente por perda do sinal trófico de NGF em osteoblastos e condrócitos. O programa foi descontinuado. Esse paradoxo — NGF como alvo de bloqueio na dor periférica e como alvo de estimulação na neuroprotecção central — reflete a complexidade da biologia do NGF em diferentes compartimentos. Para o contexto de neurotrofinas em peptídeos e cognição, veja O que é BDNF e explore o Hub de Nootrópicos.