O Que É Neurocinina B (NKB)? KNDy, Menopausa e Fezolinetant

Neurocinina B (NKB) é um neuropeptídeo de 10aa da família das taquicininas, codificado pelo gene TAC3, que age preferencialmente no receptor NK3R. Nos neurônios KNDy do hipotálamo, NKB age de forma autócrina/parácrina para gerar a pulsatilidade de GnRH. Na menopausa, a queda de estrógeno remove o freio que normalmente inibe os neurônios KNDy/NKB, levando à hiperatividade desses neurônios. O excesso de NKB → NK3R ativa neurônios termossensíveis no hipotálamo (HVPOA) → dispara ondas de vasodilatação cutânea e sudorese — os fogachos/ondas de calor que afetam 75-80% das mulheres na menopausa.

Fezolinetant (Veozah, Astellas) é o primeiro antagonista seletivo oral de NK3R (receptor de neurocinina B) aprovado pelo FDA (maio 2023) para tratamento de fogachos moderados-graves na menopausa. Ao bloquear o NK3R, impede que o excesso de NKB ative os neurônios termossensíveis hipotalâmicos — eliminando o gatilho central dos fogachos. Nos ensaios SKYLIGHT 1 e 2 (fase III), reduziu a frequência e severidade dos fogachos em 50-55% vs. placebo. É especialmente indicado para mulheres com contraindicações à terapia hormonal (histórico de câncer de mama, trombose, etc.).

Sim. Mutações perda-de-função homozigotas nos genes TAC3 (que codifica NKB) ou TACR3 (que codifica NK3R) causam hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) — ausência de puberdade e infertilidade. Isso foi descoberto em famílias consanguíneas turcas por Topaloglu et al. (2009, Nature Genetics). NKB/NK3R são essenciais para a função dos neurônios KNDy, que geram a pulsatilidade de GnRH necessária para a maturação gonadal. Esses pacientes respondem à GnRH pulsátil exógena (bomba de GnRH), o que confirma que o defeito está no hipotálamo, não na hipófise.

Sim — NK3R foi investigado em esquizofrenia (por regular a neurotransmissão dopaminérgica no sistema mesolímbico) e em infertilidade por HHI, mas o único antagonista aprovado até 2024 é o fezolinetant para menopausa. NK1R (receptor de Substância P) é o alvo do aprepitant (antiemético aprovado para quimioterapia e pós-operatório). Elinzanetant, um antagonista dual de NK3R + NK1R, está em fase III para fogachos e pode ter perfil de eficácia expandido. NKB/NK3R também modula ciclos de sono e humor — o que pode abrir outras indicações futuras.

Essa é uma das principais vantagens do fezolinetant (Veozah®) em relação à terapia de reposição hormonal (TRH). Por ser um antagonista seletivo do receptor NK3R — sem envolver estrogênio ou progesterona — o fezolinetant não ativa receptores hormonais no tecido mamário. Nos ensaios SKYLIGHT (quatro estudos de fase III), mulheres com contraindicação à TRH, incluindo sobreviventes de câncer de mama, foram incluídas. Os dados de segurança não mostraram aumento de risco oncológico. A NAMS (North American Menopause Society) considera fezolinetant uma opção relevante para fogachos em sobreviventes de câncer hormônio-dependente, embora estudos específicos de longo prazo ainda estejam em andamento.