O Que É Motilina? Receptor de Motilina, Eritromicina e Esvaziamento Gástrico

Motilina: Estrutura, Células Mo e o Complexo Motor Migrante (CMM)

Descoberta e estrutura

• Brown et al. (1966-1971): isolamento de fração de extrato duodenal que estimulava a motilidade do estômago de cão → chamada 'motilina'

- Motilina humana: 22aa (FVPIFTYGELQRMQEKERNKGQ) - N-terminal Phe-Val-Pro-Ile-Phe: farmacóforo para receptor MLNR (primeiros 12aa essenciais para atividade) - Sem amidação C-terminal (diferente de muitos outros peptídeos GI) — C-terminal Gln22-OH - Meia-vida circulante: ~4 minutos (degradada por endopeptidases)

Gene MLN e processamento

• Gene: MLN, cromossomo 6p21.3
• Pré-pro-motilina (114aa) → clivagem: sinal + peptídeo sinal + pro-motilina → motilina (22aa) + motilina-associated peptide (MAP)

- MAP: 76aa C-terminal de pré-pro-motilina; secretado com motilina; função própria: modula secreção pancreática?

Células Mo — origem da motilina

• Células Mo (ou M-cells de motilina — não confundir com células M do folículo linfoide):

- Duodeno e jejuno proximal: maior concentração de células Mo - Células endócrinas abertos (abrem para lúmen intestinal) ou fechados (parácrino) - Inervação vagal: estimulação vagal → ↑secreção de motilina? — controverso - α2-adrenérgicos: inibem células Mo → ↓motilina (explica gastroparesia do estresse simpático?)

• Motilina e serotonina:

- Células enterocromafins (EC) → 5-HT → podem estimular células Mo por via parácrina? - 5-HT4 agonistas (metoclopramida — não seletivo; prucalopride — seletivo): ↑motilidade por via 5-HT mas também possível cross-talk com motilina?

O Complexo Motor Migrante (CMM) — 'housekeeping motor of the GI tract'

• CMM: atividade contrátil cíclica do estômago e intestino delgado que ocorre em JEJUM (não em pós-prandial)

- 3 fases: 1. Fase I (quiescência): 40-60 min; ausência de contrações; peristaltismo mínimo 2. Fase II (irregulares): 20-40 min; contrações irregulares crescentes; mistura de conteúdo GI 3. Fase III ('activity front'): 5-15 min; contrações propagadas de alta frequência (3/min estômago; 11/min ID) que 'varrem' detritos, bactérias e bile residual do lúmen - Ciclo completo: ~90-120 min; reinicia quando GI está vazio - Abolido imediatamente pela alimentação (ingestão alimentar → CCK + GIP + PYY → suprimem CMM)

• Motilina e a fase III do CMM:

- Motilina circulante ↑↑ a cada ~90 min em jejum, correlacionando exatamente com o início de cada fase III - Injeção de motilina IV: dispara imediatamente uma fase III prematura - Imunoneutralização de motilina: abolição da fase III do CMM → motilina é o sinal hormonal que 'comanda' a fase III

Receptor de motilina — MLNR (MLN1R)

• Gene MLNR, cromossomo 13q11-q12

- GPCR Classe A; Gαq → ↑PLC → ↑IP3 → ↑Ca²⁺ → contração do músculo liso - Também: Gαs → ↑cAMP em células neuroentéricas

• MLNR é estruturalmente homólogo ao GHSR (receptor de grelina)

- Motilina e grelina são peptídeos estruturalmente relacionados? - Não em sequência (motilina 22aa sem acilação; grelina 28aa com acilação em Ser3) - Mas: MLNR e GHSR são receptores parálogos (origem evolutiva comum) — formam uma subfamília - Paradoxalmente, motilina NÃO age no GHSR e grelina NÃO age eficientemente no MLNR

• Distribuição de MLNR:

- Estômago (antro e corpo): músculo liso gástrico + neurônios mioentéricos - Duodeno e intestino delgado: músculo liso + células de Cajal (ICC) - Vesícula biliar: MLNR → contração biliar - SNC: tronco encefálico (NTS), hipotálamo — possível papel central?

Eritromicina como Agonista do Receptor de Motilina e Procinéticos

A descoberta acidental: eritromicina → motilina

• Stacher et al. (1986): pacientes recebendo eritromicina (antibiótico macrolídeo) relatavam cólicas abdominais + defecação acelerada → investigação → eritromicina imita os efeitos da motilina no GI
• Peeters et al. (1989, Gastroenterology): eritromicina IV → dispara fase III do CMM prematura em voluntários saudáveis, idêntica à motilina IV
• Mecanismo: eritromicina e análogos macrolídeos (claritromicina, azitromicina) → agem diretamente no MLNR → agonista do receptor de motilina

- Motilina e eritromicina competem pelo mesmo sítio de ligação no MLNR - Eritromicina: agonista MLNR com atividade antibacteriana → efeito 'off-target' descoberto é agora o principal uso

Eritromicina como procinético clínico

• Gastroparesia diabética:

- Eritromicina IV (3 mg/kg por 20-30 min, infusão): potente procinético — ↑↑ esvaziamento gástrico em gastroparesia DM1 e DM2 - Efeito: mais potente que metoclopramida para aumentar esvaziamento gástrico inicial - Uso: pacientes hospitalizados com gastroparesia grave; necessidade de nutrição enteral que não progride - Limitações: taquifilaxia rápida (downregulation do MLNR em 4 semanas de uso); efeitos auditivos (em altas doses IV) e cardíacos (prolongamento QTc)

• Gastroparesia pós-cirúrgica (ileus pós-operatório):

- Eritromicina IV: ↑retorno da motilidade GI após cirurgia abdominal - Especialmente em íleo pós-operatório prolongado (PPO): eritromicina → ↓tempo até primeiro flatus e fezes

• Esvaziamento gástrico antes de intubação de urgência:

- Eritromicina 250-500 mg IV em 30 min antes da intubação de urgência em paciente com estômago repleto → ↑↑ esvaziamento → ↓risco de aspiração - Dados positivos em pequenas séries e estudos retrospectivos

Limitações da eritromicina como procinético

• Taquifilaxia: receptor MLNR downregulado (dessensibilizado) em 1-4 semanas de uso → perda de eficácia procinética
• Interação farmacológica: eritromicina → inibe CYP3A4 → eleva níveis de warfarina, digoxina, estatinas, ciclosporina
• Prolongamento QT: eritromicina pode prolongar o intervalo QT → risco de torsades de pointes (especialmente IV + hipocalemia)
• Efeitos GI: náusea, diarreia, cólicas — o próprio mecanismo procinético causa desconforto
• Resistência bacteriana: uso procinético não-antibiótico de eritromicina ainda usa o antibiótico completo → contribui para resistência?

Procinéticos alternativos e comparação | Procinético | Mecanismo | Indicação principal | Limitação | |-------------|-----------|--------------------|-----------| | Eritromicina | MLNR agonista | Gastroparesia grave, ileus | Taquifilaxia, QTc, CYP3A4 | | Metoclopramida | D2 antagonista + 5-HT4 agonista | Gastroparesia, GERD | Discinesia tardia (uso crônico) | | Domperidona | D2 antagonista (periférico) | Gastroparesia (fora dos EUA) | QTc (fora dos EUA com cautela) | | Prucalopride | 5-HT4 agonista seletivo | Constipação crônica, disp. gastroparesia | Cefaleia, aprovado só constipação | | Mitemcinal | Análogo motilina (macrolídeo) | Gastroparesia | Fase II/III, não aprovado | | Camicinal | Análogo motilina (macrolídeo) | Gastroparesia | Fase II, resultados mistos |

Análogos de Motilina, Gastroparesia e Perspectivas Clínicas

Desenvolvimento de análogos de motilina — a busca pelo procinético ideal

• Racional: macrolídeos sem atividade antibacteriana mas com potência no MLNR → procinético sem resistência e com menor QTc?
• Mitemcinal (GM-611):

- Análogo macrolídeo de eritromicina sem atividade antibacteriana - Fase II em gastroparesia diabética: ↑esvaziamento gástrico e ↓sintomas vs. placebo — resultados encorajadores - Fase III (GM-611-US-1): resultados inconsistentes em endpoint primário (esvaziamento sólido) vs. sintomas; desenvolvimento pausado

• Camicinal (GSK962040):

- Análogo não-macrolídeo, pequena molécula agonista MLNR - Fase II em gastroparesia: ↑ aceleração de esvaziamento gástrico; redução de sintomas em subgrupos - Taquifilaxia: menor que eritromicina? — hipótese - Fase II/III: resultados mistos; GSK abandonou o programa

• ABT-239 e outros MLNR agonistas não-macrolídeos: em estágio pré-clínico
• Desafio principal: todos os agonistas MLNR (peptídicos ou não-peptídicos, macrolídeos ou outros) desenvolvem taquifilaxia rápida por downregulation do receptor → limita o uso crônico

Gastroparesia — o contexto clínico de motilina

• Gastroparesia: atraso do esvaziamento gástrico sem obstrução mecânica

- Causas: DM1/DM2 (mais comum), pós-cirúrgico (vagotomia, fundoplicatura), idiopático, parkinson, esclerodermia - Prevalência: ~4% da população; subestimada em DM - Sintomas: náusea, vômito, saciedade precoce, plenitude pós-prandial, dor abdominal - Diagnóstico padrão: cintilografia de esvaziamento gástrico (refeição radioativa-marcada — ovo Tc-99m)

• Papel da motilina na gastroparesia:

- CMM prejudicado: na gastroparesia, especialmente diabética, a fase III do CMM é abolida ou fragmentada - ↓Secreção de motilina? — dados conflitantes (alguns estudos mostram motilina normal; outros ↓) - ↓Sensibilidade do MLNR no músculo gástrico (downsegulation por neuropatia autonômica?) — mais provável - Neuropatia vagal diabética: ↓inervação das ICC (células de Cajal — o marca-passo GI) + ↓resposta ao MLNR

Grelina e motilina — comparação de efeitos procinéticos

• Grelina também é procinética! GHSR no músculo gástrico → ↑esvaziamento gástrico

- Grelina e motilina: ambos procinéticos, receptores homólogos (GHSR ~ MLNR) - Mas: grelina age mais na fase pós-prandial (↑apetite); motilina age em jejum (CMM) - Análogos de grelina (relamorelin) para gastroparesia: mais avançados clinicamente que análogos de motilina? - Relamorelin (RM-131): agonista GHSR, fase II em gastroparesia diabética → ↑esvaziamento gástrico; fase III - Maior estabilidade e sem taquifilaxia aparente vs. motilina análogos?

Motilina e vesícula biliar

• MLNR na vesícula biliar: motilina → contração biliar

- Durante fase III do CMM: motilina → vesícula contrai + esfíncter de Oddi relaxa → liberação de bile no duodeno - 'Flush biliar fisiológico' em jejum, preparando para a próxima refeição - Litíase biliar: déficit de fase III? → barro biliar → cálculos? — hipótese

Perspectivas de uso clínico de motilina / análogos | Indicação | Abordagem | Status | |-----------|-----------|--------| | Gastroparesia diabética (aguda) | Eritromicina IV | Prática clínica estabelecida | | Gastroparesia pós-cirúrgica | Eritromicina IV | Prática clínica | | Antes de intubação urgência | Eritromicina IV | Prática em urgência | | Gastroparesia crônica | Análogos de motilina (mitemcinal, camicinal) | Fase II/III, não aprovados | | Gastroparesia crônica | Relamorelin (agonista GHSR, não motilina) | Fase III |

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Motilina como Biomarcador e Interação com o Microbioma

Motilina como biomarcador de função GI

• Dosagem plasmática de motilina:

- ELISA / RIA disponíveis - Valores de referência em jejum: 10-120 pmol/L (pulsátil a cada ~90 min) - Pós-prandial: ↓↓ (suprimido pela alimentação)

• Motilina elevada em condições específicas:

- Doença celíaca ativa: ↑motilina plasmática → ↑CMM → diarreia e cólica? - SII (síndrome do intestino irritável) com diarreia predominante: ↑CMM interdigestivo pode contribuir para urgência - Doença de Crohn: ↑motilina em fases ativas?

• Motilina reduzida:

- Gastroparesia diabética severa: ↓ou normal — mais provavelmente o receptor está dessensibilizado - DM de longa data: neuropatia autonômica → ↓células Mo?

Motilina e microbioma intestinal

• CMM em jejum: impede supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO)

- Fase III do CMM: 'varre' bactérias e detritos do ID para o cólon - SIBO (small intestinal bacterial overgrowth): freqüentemente associado com CMM disfuncional - Motilina → fase III → ↓SIBO - Na gastroparesia com CMM ausente: ↑risco de SIBO → malabsorção + flatulência + dor → agravamento dos sintomas

• Ciclo vicioso: SIBO → inflamação mucosa → ↓células Mo → ↓motilina → menos CMM → mais SIBO

Motilina e sono

• CMM ocorre predominantemente à noite durante o sono NREM (jejum prolongado)

- Motilina pico: noite, especialmente nas primeiras horas após adormecer - 'Intestinal sounds' noturnos: correlacionam com fases III do CMM - Apneia obstrutiva do sono: interrupção dos ciclos CMM durante o sono? — dados escassos

Motilina e envelhecimento

• Idosos: ↓amplitude da fase III do CMM + ↓frequência → predispõe a SIBO?

- ↓Células de Cajal com o envelhecimento → ↓pacemaker GI → ↓resposta ao MLNR - Constipação do idoso: parcialmente ligada à disfunção do CMM (não só colônica)

Perspectiva futura: agonista MLNR perioral com menor taquifilaxia

• Pesquisa atual: agonistas MLNR biased (favorecendo Gαq sobre β-arrestina) → menos internalização do receptor → menos taquifilaxia?

- β-arrestina medeia o downregulation → se bloquear a via β-arrestina na sinalização MLNR → agonista sem taquifilaxia? - Biased agonism para MLNR: ainda pré-clínico

• Combinação MLNR + 5-HT4: duplo-agonista procinético (motilina + serotonina GI) = procinético de amplo espectro?

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Pontos-chave sobre Motilina e o Receptor MLNR

O que você precisa saber:

• Motilina: peptídeo de 22 aminoácidos das células Mo (endócrinas) do duodeno/jejuno, secretado em jejum a cada ~90 min
• Receptor MLNR: GPCR de 7 domínios transmembrana (Gαq → ↑Ca²⁺ → contração muscular), estruturalmente homólogo ao GHSR (receptor de grelina)
• Função central: disparar a Fase III do CMM (Complexo Motor Migrante) — contrações que varrem o intestino delgado de resíduos, bactérias e bile entre as refeições
• Eritromicina IV (3 mg/kg): agonista direto do MLNR; procinético mais potente disponível para esvaziamento gástrico — mas taquifilaxia em 1-4 semanas
• SIBO: CMM disfuncional → supercrescimento bacteriano no intestino delgado — o CMM é o 'sistema de limpeza' intestinal
• Análogos (mitemcinal, camicinal): passaram por Fase II/III mas não aprovados por falha em endpoints primários

Comparativo motilina vs grelina: | Parâmetro | Motilina | Grelina | |-----------|---------|--------| | Receptor | MLNR | GHSR | | Contexto de ação | Jejum (CMM) | Pré-prandial (apetite) | | Efeito GI principal | Fase III CMM | Esvaziamento gástrico | | Agonista clínico | Eritromicina IV | Relamorelin (Fase III) |

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Erros Comuns sobre Motilina e Procinéticos

1. Usar eritromicina oral para procinesia crônica: A indicação clínica é IV e de curto prazo (gastroparesia aguda, urgência antes de intubação). Eritromicina oral tem absorção irregular, maior risco de prolongamento de QTc e a mesma taquifilaxia rápida do receptor MLNR. Uso prolongado também gera resistência bacteriana.

2. Confundir motilina com grelina: Motilina e grelina têm receptores homólogos (MLNR e GHSR) e ambas são procinéticas, mas os contextos diferem: motilina age em jejum para disparar o CMM; grelina age pré-prandialmente para estimular apetite e esvaziamento gástrico. São complementares, não idênticas.

3. Petiscar frequentemente sem entender o impacto no CMM: Cada alimentação suprime imediatamente a motilina e interrompe o CMM. Intervalos curtos entre refeições impedem ciclos completos do CMM e predispõem a SIBO em indivíduos vulneráveis (diabéticos, pós-cirúrgicos, com neuropatia autonômica).

4. Tratar SIBO recorrente apenas com antibióticos: SIBO frequentemente tem raiz em CMM disfuncional. Sem restaurar a fase III, o SIBO tende a recorrer. A manometria antroduodenal pode identificar ausência de fase III como causa primária.

5. Esperar que probióticos substituam a fase III do CMM: Probióticos modulam microbiota, mas não restauram a fase III em neuropatia autonômica. São complementares, não substitutos procinéticos.

Quando Procurar Avaliação Profissional

Gastroparesia suspeita ou confirmada: Sintomas de náusea crônica, vômito, saciedade precoce e plenitude pós-prandial em diabético são bandeiras vermelhas para gastroparesia diabética. A cintilografia de esvaziamento gástrico é o padrão diagnóstico. Eritromicina IV é indicada para crises hospitalares — não para uso domiciliar.

SIBO recorrente: Se SIBO recorre após 2 ou mais ciclos de antibióticos, investigar o CMM via manometria antroduodenal com gastroenterologista especializado em motilidade GI. Eritromicina em baixas doses pode ser opção para casos selecionados.

Neuropatia autonômica diabética: Diabéticos com sintomas GI crônicos devem ter avaliação de neuropatia autonômica (variabilidade de FC, testes autonômicos) além da gastroparesia. O CMM é frequentemente a primeira função GI afetada na neuropatia.

Pós-cirurgia abdominal com dismotilidade: Vagotomia e fundoplicatura frequentemente comprometem o CMM. Avaliação especializada de motilidade GI antes de tentar procinéticos por conta própria.

Motilina e Grelina: Receptores Homólogos com Papéis Distintos

MLNR (receptor de motilina) e GHSR (receptor de grelina) são GPCRs estruturalmente homólogos — originados de um ancestral comum evolutivo e formando uma subfamília de receptores. Apesar dessa homologia estrutural, motilina e grelina são peptídeos molecularmente distintos: motilina tem 22 aminoácidos sem modificações pós-traducionais, enquanto grelina tem 28 aminoácidos com acilação essencial em Ser3 (sem a qual grelina não ativa GHSR).

Motilin não ativa GHSR significativamente, e grelina ativa MLNR com ~10x menor potência que motilina. Mesmo assim, a homologia dos receptores é farmacologicamente relevante: análogos de grelina (como relamorelin) têm efeito procinético parcialmente por ativação de MLNR, além do GHSR. Essa sobreposição parcial explica o desenvolvimento paralelo de análogos de grelina (relamorelin, fase 3 para gastroparesia) e análogos de motilina (camicinal, fase 2) para a mesma indicação clínica. Veja: O que é Motilina.

Células de Cajal: o Elo entre Motilina e a Contração Muscular

Motilina não age diretamente no músculo liso gástrico em todas as situações — em muitos casos, o sinal passa pelas células intersticiais de Cajal (ICC), o marcapasso elétrico do TGI. As ICC, distribuídas em redes ao redor do plexo mioentérico e na camada muscular, expressam MLNR e respondem à motilina com ondas lentas elétricas que determinam o ritmo contrátil do músculo liso adjacente. Na gastroparesia diabética, a perda progressiva de ICC (em paralelo com a neuropatia autonômica) é um fator central: mesmo que motilina seja secretada normalmente, sem ICC funcionais o sinal não se propaga adequadamente para contração muscular. Transplante de progenitores de ICC está em investigação experimental. Marcadores de função de ICC (KIT, ANO1) são usados em pesquisa para caracterizar a integridade do sistema de marcapasso gastrointestinal em gastroparesia grave.

Receptor MLNR e Biased Agonism: A Busca por Procinéticos sem Taquifilaxia

O principal obstáculo ao uso clínico de agonistas MLNR é a taquifilaxia — a perda rápida de eficácia por internalização do receptor mediada pela via β-arrestina. Quando um agonista MLNR ativa o receptor, a β-arrestina recruta maquinaria de internalização (clatrina), retirando o MLNR da membrana e reduzindo os receptores disponíveis — daí a perda de resposta procinética em 1–4 semanas.

A estratégia de biased agonism propõe criar agonistas que favoreçam a sinalização Gαq (responsável pela contração muscular procinética) enquanto minimizam o recrutamento de β-arrestina (responsável pela internalização). Agonistas 'Gαq-biased' manteriam a eficácia procinética por mais tempo sem taquifilaxia. Pesquisa pré-clínica com compostos MLNR biased mostrou promessa em modelos de gastroparesia. Veja também: O que é Motilina e Sistema Digestivo e Microbiota.

Motilina e Imunidade Intestinal: CMM como Barreira Antibacteriana

Além de mover detritos, a fase III do CMM tem função imunológica relevante: ao varrer regularmente o intestino delgado, ela limita o tempo de contato entre bactérias luminais e o epitélio intestinal, reduzindo translocação bacteriana e inflamação mucosa crônica.

Quando o CMM está suprimido (por neuropatia, IBP crônico, alimentação contínua ou cirurgia), bactérias colonizam o intestino delgado (SIBO) e criam inflamação mucosa persistente — que por sua vez suprime ainda mais as células Mo (pela liberação de TNF-α e IL-1β sobre as células enteroendócrinas), reduzindo a motilina e fechando o ciclo vicioso. Restaurar o CMM via procinéticos e períodos de jejum é, portanto, não apenas uma estratégia de conforto GI mas uma medida de higiene imunológica intestinal. Acesse o Hub de Recuperação e Saúde GI para mais contexto.