Metotrexato na AR — mecanismo anti-inflamatório via adenosina e inibição de purinas
Metotrexato (MTX — Methotrexate® / Tecemex® — genérico) é o DMARD convencional sintético (csDMARD) âncora da artrite reumatoide — a droga que toda pessoa com AR recém-diagnosticada deve receber (exceto contraindicações), isolada ou em combinação.
Metotrexato em doses baixas vs doses altas — mecanismos diferentes:
- Doses altas de MTX (10+ mg/m² = quimioterapia de leucemia, linfoma): inibe a dihidrofolato redutase (DHFR) → bloqueia conversão de folato em formas ativas → sem folato ativo → sem síntese de purinas e timidilato → morte celular em células de divisão rápida (neutrófilos, linfócitos) — mecanismo antiproliferativo
- Doses baixas de MTX (7.5-25 mg/semana = doses reumatológicas, muito menores): o mecanismo antiproliferativo contribui parcialmente, mas o mecanismo anti-inflamatório principal é diferente:
1. MTX é poliglutamado dentro das células → inibe AICAR transformilase (enzima no ciclo das purinas que converte AICAR → FAICAR) → AICAR acumula 2. AICAR inibe a adenosina deaminase e AMP deaminase → adenosina acumula no espaço extracelular 3. Adenosina se liga a receptores A2a e A2b em neutrófilos e macrófagos → forte efeito anti-inflamatório (reduz produção de TNF, IL-1, IL-6, IL-12; reduz adesão de leucócitos ao endotélio) 4. Esse mecanismo adenosinérgico explica por que suplementação de folato (para reduzir toxicidade do MTX) não compromete totalmente a eficácia anti-inflamatória (o folato compete com MTX em DHFR mas não em AICAR transformilase)
Indicações de metotrexato em doses baixas (reumatológicas):
- Artrite reumatoide: 1ª linha, âncora; dose inicial 7.5-10 mg/semana → titulação a cada 4-8 semanas até dose eficaz (geralmente 15-25 mg/semana); via SC preferível a via oral em doses >15 mg/semana (biodisponibilidade SC ~89% vs oral ~70% e mais variável em doses altas)
- Artrite psoriásica (ArPs): eficaz em artrite mas menos em psoríase de pele → MTX como âncora + biológico se necessário
- Psoríase em placas: doses 10-25 mg/semana reduzem PASI; opção oral para psoríase moderada antes de biológicos; menos eficaz que biológicos modernos
- Lúpus eritematoso sistêmico: artrite, serosite, manifestações cutâneas (segunda linha após HCQ)
- Miosite inflamatória (polimiosite, dermatomiosite): doses 10-25 mg/semana com corticoide
- Vasculites: algumas vasculites de vasos médios e grandes
- Asma grave: MTX como poupador de corticoide (off-label)
Posologia e administração:
- 1x/semana (CRÍTICO: MTX é semanal, NÃO diário — confusão de frequência causou mortes) → prescrever claramente o dia da semana
- Sempre acompanhado de ácido fólico 5 mg/semana (tomado no dia seguinte ao MTX ou em dias separados) → reduz toxicidade gastrointestinal, hepatotoxicidade, mucosite, sem comprometer eficácia anti-inflamatória principal
- Formulações: comprimidos (2.5 mg), solução oral, seringa pré-preenchida SC (10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg)
Monitoramento e toxicidade do MTX:
- Hepatotoxicidade (mais importante): elevação de transaminases (AST/ALT) → fibrose hepática com uso prolongado; monitorar: transaminases + creatinina basalmente e a cada 4-8 semanas inicialmente, depois a cada 3 meses quando estável; suspender se ALT/AST > 3x LSN; contraindicado em hepatite B/C ativa, cirrose, alcoolismo (álcool sinérgico na hepatotoxicidade → orientar abstinência)
- Pneumonite por MTX: tosse seca, dispneia, febre — 1-8% dos usuários; pode ocorrer a qualquer momento; diagnóstico por TC torácica (infiltrado intersticial) + exclusão de infecção; tratamento: suspender MTX imediatamente + corticoide; geralmente reversível
- Toxicidade hematológica: citopenias (principalmente leucopenia e anemia macrocítica — por bloqueio de folato); monitorar hemograma; suplementar ácido fólico
- Mucosite oral (úlceras bucais): comum; ameliorado por ácido fólico
- Nefrotoxicidade: MTX excretado principalmente por via renal; IR reduz eliminação → toxicidade acumulada; contraindicado se TFG < 30-40 mL/min
- Teratogênico (categoria X em gravidez): suspender MTX 1-3 meses antes de engravidar (homens e mulheres); contraceptivo eficaz obrigatório
- Interações: AINEs e sulfonamidas reduzem excreção renal de MTX (aumentam toxicidade); penicilinas; vacinas vivas contraindicadas durante MTX
Sulfassalazina, leflunomida e triple therapy em AR — DMARDs adicionais
Sulfassalazina (Salazopyrin® — Pfizer; genérico):
Mecanismo: pró-fármaco clivado por bactérias colônicas em sulfapiridina (sulfonamida antibacteriana) + ácido 5-aminossalicílico (5-ASA = mesalazina, anti-inflamatório); na AR, a fração sulfonamídica parece predominante; mecanismos: inibição de folato bacteriano, efeitos na síntese de prostaglandinas, inibição da ativação de NF-κB, modulação da resposta imune
- Doses: 500 mg 2x/dia inicialmente → aumentar progressivamente para 1000 mg 2x/dia (2-3 g/dia) ao longo de 4-8 semanas (titulação para minimizar intolerância GI)
- Indicações: AR (especialmente em triple therapy); artrite psoriásica periférica; spondyloarthropathies periféricas; DII (Crohn, RCU — via 5-ASA)
- Toxicidade: intolerância GI (náusea, diarreia, anorexia) — tomada com alimento minimiza; rash alérgico (2-3%); leucopenia e anemia (hemograma de controle); hepatotoxicidade rara; coloração amarelada da pele e urina (sulfapiridina tem cor); oligospermia reversível em homens (pode causar infertilidade masculina reversível — recupera em semanas após suspensão); contraindicada em alergia a sulfa e em deficiência de G6PD
Leflunomida (Arava® — Sanofi-Aventis; genérico):
Mecanismo: pró-fármaco convertido em teriflunomida (A77 1726) → inibe dihidroorotato desidrogenase (DHODH) = enzima crítica na síntese de novo de pirimidinas (UMP) → sem pirimidinas → sem proliferação de linfócitos T e B (que dependem muito da síntese de novo de pirimidinas para proliferação rápida — células não-imunes usam a via de salvage)
- Dose: 20 mg/dia (dose de manutenção); dose de ataque 100 mg/dia × 3 dias (alternativa — mais rápida mas mais GI; muitos protocolos pulam a dose de ataque)
- Indicações: AR (alternativa ao MTX ou combinada com MTX); artrite psoriásica
- Circulação êntero-hepática prolongada: leflunomida sofre recirculação êntero-hepática → meia-vida eliminação de 15-18 dias → pode persistir no organismo por meses/anos após parar
- IMPORTANTE em gravidez: leflunomida é teratogênica (categoria X) → ao suspender antes de engravidar: protocolo de lavagem (cholestyramine 8 g 3x/dia × 11 dias → remove o metabólito ativo mais rapidamente; confirmar com nível plasmático < 0.02 mg/L antes de tentar engravidar; sem protocolo de lavagem pode demorar anos para eliminar)
- Toxicidade: hepatotoxicidade (monitorar transaminases mensalmente inicialmente); diarreia (frequente — dose dependente); hipertensão arterial; nefrotoxicidade rara; neuropatia periférica; pancitopenia rara; rash; alopecia (queda de cabelo reversível)
- Interação: co-administração com MTX → toxicidade hepatica aumentada → monitoramento mais rigoroso
Triple Therapy (Metotrexato + Sulfassalazina + Hidroxicloroquina):
- Combinação clássica para AR com atividade moderada-alta ou resposta inadequada ao MTX isolado
- Estudo O'Dell (1996) mostrou eficácia superior da triple vs MTX isolado ou pares duplos
- Estudo TEAR (2012) comparou triple therapy com etanercepte + MTX: resultado não-inferior a 2 anos
- Ainda usada em muitos protocolos antes de biológicos (por custo e eficácia razoável)
- Monitoramento: integrado de cada componente (transaminases, hemograma, retina)
Biológicos em AR — perspectiva resumida:
- Quando 1-2 csDMARDs falham: biológicos (bDMARDs)
- Anti-TNF: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, certolizumabe, golimumabe
- Anti-CD20: rituximabe (depleção de células B) — especialmente eficaz em AR soropositiva (FR+, anti-CCP+)
- Anti-IL-6R: tocilizumabe, sarilumabe
- CTLA4-Ig: abatacepte (bloqueia co-estimulação de células T)
- JAK inhibitors (tsDMARDs — targeted synthetic): baricitinibe, tofacitinibe, upadacitinibe — orais; inibem JAK1/JAK2/JAK3 → menos sinalização de múltiplas citocinas; risco de tromboembolismo e outros → monitoramento rigoroso