Metotrexato, ciclofosfamida e azatioprina: DMARDs clássicos na artrite reumatoide, lúpus e vasculites

Queda de cabelo (alopecia) ocorre em 1-10% dos pacientes com metotrexato em baixas doses (reumatológicas), sendo geralmente leve e reversível — diferente da alopecia severa de quimioterapia em altas doses oncológicas. O mecanismo é o mesmo (inibição de DHFR → menos síntese de DNA em folículos pilosos em divisão rápida), mas a dose baixa semanal em AR (7.5-25 mg/semana vs 500-5000 mg/m² em oncologia) produz efeito muito mais leve. A suplementação de ácido fólico (5 mg/dia) pode reduzir a alopecia associada ao MTX. Se ocorrer queda significativa: verificar outros fatores (deficiência de ferro, hipotireoidismo, que são comuns em AR); considerar reduzir dose de MTX ou trocar para sulfassalazina; aguardar — geralmente reverte com o tempo ou ajuste de dose.

Não é recomendado, especialmente consumo regular ou em maior quantidade. O problema: ambos são hepatotóxicos, e a combinação é sinérgica. As diretrizes do ACR e EULAR recomendam evitar álcool completamente durante o uso de metotrexato, ou limitar a consumo muito mínimo (menos de 1 dose por semana, segundo algumas guidelines mais permissivas). Estudos mostram que uso regular de álcool (>2 doses/semana) aumenta substancialmente o risco de fibrose hepática em pacientes em MTX. A maioria dos reumatologistas orienta ausência total de álcool. Pacientes que consomem álcool regularmente podem não ser candidatos ao MTX, sendo preferível outra opção como hidroxicloroquina, sulfassalazina ou leflunomida (que também tem restrições alcoólicas).

O teste de TPMT (genotyping ou atividade enzimática) é importante porque 0.3% da população tem atividade enzimática muito baixa ou ausente (homozigotos para variantes TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C etc.). Nessas pessoas, a dose padrão de azatioprina leva a acúmulo massivo de 6-tioguanina nucleotídeos → mielossupressão severa → agranulocitose potencialmente fatal. Sem o teste, esse risco não é previsível clinicamente. Com o teste: se TPMT baixa/ausente → usar dose muito reduzida (10-25% do normal) ou substituir por outra opção; se TPMT intermediária → dose reduzida; se normal → dose padrão. O FDA e EMA recomendam o teste antes de iniciar azatioprina. Em urgência (ex: transplante) pode-se iniciar com dose baixa e aguardar resultado, mas o ideal é testar antes. O custo do teste é muito menor que o custo de tratar uma agranulocitose severa.

O risco de insuficiência ovariana prematura com ciclofosfamida é real e dose-cumulativa dependente, especialmente acima de 30 anos. Estudos em nefrite lúpica: insuficiência ovariana em 25-40% com protocolo NIH (dose alta, 6 meses); muito menor com Euro-Lupus (baixa dose total). Fatores de risco: idade (>30 anos muito mais vulnerável que <25), dose cumulativa total, uso prévio de outros agentes gonadotóxicos. Estratégias de preservação de fertilidade (discussão obrigatória antes de iniciar): (1) Criopreservação de óvulos ou embriões — mais eficaz, mas requer 2-3 semanas de estimulação ovariana (pode atrasar início de tratamento em casos urgentes); (2) GnRH agonistas co-administrados — mecanismo: supressão da FSH leva os ovários a estado de "quiescência" que pode ser protetora; ensaios com resultados contraditórios, mas usados como opção em urgência; (3) Criopreservação de tecido ovariano — opção em crianças ou quando não há tempo para estimulação. A discussão sobre fertilidade DEVE acontecer antes de iniciar ciclofosfamida em qualquer mulher em idade reprodutiva.