Mesalazina, vedolizumabe e ustekinumabe — farmacologia da doença inflamatória intestinal: 5-ASA, integrina α4β7 e IL-12/23 em Crohn e colite ulcerativa

Patogênese da DII e alvos terapêuticos — Crohn vs Colite Ulcerativa

Doença Inflamatória Intestinal (DII) engloba dois fenótipos principais:

Colite Ulcerativa (CU):

• Inflamação contínua, confinada ao cólon, superficial (mucosa + submucosa) → começa no reto e progride proximalmente (pancolite, colite esquerda, proctossigmoidite)
• Infiltrado de neutrófilos, abscessos de cripta, úlceras superficiais
• Citocinas: Th2 (IL-5, IL-13, IL-33) + IL-6; padrão imune diferente do Crohn
• Complicação temida: megacólon tóxico + carcinoma colorretal (risco aumentado com colite extensa e longa duração → colonoscopia de vigilância)

Doença de Crohn (DC):

• Inflamação transmural (atinge todas as camadas), descontínua (skip lesions), pode afetar qualquer segmento do TGI (boca ao ânus; íleon terminal + ceco são mais comuns)
• Granulomas não-caseosos (patognomônicos mas presentes em apenas 30-40%)
• Citocinas: Th1 (IFN-γ, TNF-α) + Th17 (IL-17, IL-22) + IL-12, IL-23
• Complicações: estenose (obstrução intestinal), fístulas (entre alças, entero-vesical, entero-vaginal, perianal), abscessos, desnutrição

Patogênese comum: disregulação da tolerância imune a antígenos da microbiota intestinal em indivíduos geneticamente susceptíveis (mais de 240 loci de susceptibilidade identificados — NOD2 é o mais estudado para DC; HLA-DR + IL23R para CU):

1. Barreira epitelial defeituosa: DII associada com aumento de permeabilidade intestinal (tight junctions defeituosas) → translocação de antígenos bacterianos → ativação do sistema imune inato (células dendríticas, macrófagos via PRRs incluindo TLRs e NOD2)
2. Ativação imune inata: células dendríticas ativadas → produção de IL-12, IL-23, TNF-α, IL-6 → instrução do sistema adaptativo
3. Polarização de células T: IL-12 → Th1 → IFN-γ + TNF-α (Crohn); IL-23 → Th17 → IL-17A, IL-17F, IL-22; IL-33, IL-25 → Th2 → IL-5, IL-13 (mais CU)
4. Recrutamento de leucócitos: MAdCAM-1 (addressin das vênulas intestinais) + integrina α4β7 (nos linfócitos) → os linfócitos inflamatórios migram preferencialmente para o intestino → alvo do vedolizumabe
5. Ciclo inflamatório: neutrófilos, macrófagos, células T efetor → produzem proteases, ERO, TNF-α, IL-1β → dano tecidual → inflamação crônica

Biomarcadores de atividade e monitoramento:

• Calprotectina fecal: proteína secretada por neutrófilos, macrófagos e monócitos; elevada na DII ativa; muito útil para monitoramento não-invasivo (meta < 50-150 μg/g nas remissões; > 250 em atividade moderada-grave); distingue DII de SII (síndrome do intestino irritável)
• PCR e VHS: não específicos mas correlacionam com atividade inflamatória
• Colonoscopia com biópsias: padrão-ouro para avaliação de atividade, extensão e vigilância
• TC/RNM de abdome: avaliação de espessura de alça, complicações (abscesso, fístula, estenose) — RM enteroclise preferida em Crohn por ausência de radiação

5-ASA (mesalazina/sulfassalazina) e imunomoduladores clássicos na DII

5-Aminossalicilato de sódio (5-ASA) / Mesalazina (Mesacol® — Meizler; Pentasa® — Ferring; Asacol® — Allergan; genérico):

• O componente ativo é o 5-ASA (ácido 5-aminossalicílico) que age topicamente na mucosa intestinal
• Mecanismo: inibição local da síntese de prostaglandinas (PGE₂ — via COX) e leucotrienos (LTB₄ — via lipoxigenase → principal mediador de recrutamento de neutrófilos no intestino); efeitos antioxidantes (inibe ERO); inibe NF-κB local; reduz síntese de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α) nas células epiteliais e imunes intestinais; os mecanismos anti-inflamatórios parecem ser múltiplos e dependentes da concentração local
• Formulações (projetadas para liberar 5-ASA no segmento adequado):

- Asacol®, Lialda® (mesalazina pH-dependente — libera no íleo terminal/cólon quando pH > 7) - Pentasa® (mesalazina de liberação controlada — libera desde o jejuno até o cólon) - Mesacol® enema/supositório: para proctite e colite distal — alta eficácia local - Salofalk® (mesalazina granulada com cobertura gastrointestinal)

• Sulfassalazina (histórico, 1940s): pró-fármaco — sulfapiridina + 5-ASA ligados; bactérias do cólon clivam → liberam 5-ASA no cólon; porém sulfapiridina causa muitos efeitos adversos (náusea, cefaleia, hemólise em G6PD, oligospermia reversível) → uso declinou desde que mesalazina pura ficou disponível; ainda usada em CU + artrite associada (sulfapiridina tem efeito anti-artrítico)

Uso clínico do 5-ASA:

• Colite ulcerativa: PEDRA ANGULAR do tratamento em CU leve a moderada;

- Indução de remissão: 2-4.8 g/dia oral (+ enema retal se doença distal/esquerda); combine formulação oral + retal para maior eficácia em proctossigmoidite - Manutenção de remissão: mesalazina é a única terapia oral com evidência de manutenção a longo prazo em CU (reduz recidiva em 70% vs placebo); dose de manutenção 1.6-2.4 g/dia - Redução de risco de carcinoma colorretal: uso crônico de 5-ASA em pacientes com CU associa-se a redução de risco de CCR (meta-análises); mecanismo: redução da inflamação crônica + possíveis efeitos diretos (5-ASA ativa PPARγ)

• Doença de Crohn: 5-ASA tem evidência MUITO FRACA e limitada em DC (principalmente DC ileal ou ileocólica); as diretrizes atuais NÃO recomendam 5-ASA como tratamento-padrão para DC (ao contrário da CU); pode ser usado apenas em DC colônica muito leve
• Tolerância: 5-ASA é muito bem tolerado; efeitos adversos raros: nefrite intersticial (monitorar creatinina anualmente — especialmente com Asacol® pH-dependente); náusea (rara com formulações modernas)

Imunomoduladores clássicos — azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato:

• Azatioprina (Imuran® — Aspen; genérico) / 6-Mercaptopurina (Purinethol® — Recordati; genérico): imunossupressores antimetabólitos; AZA é pró-fármaco convertido em 6-MP pelas células intestinais → 6-MP → 6-TGN (6-tioguanina nucleotídeo, forma ativa) por TPMT (tiopurina metiltransferase); 6-TGN inibe síntese de DNA (purina) e induz apoptose de células T ativadas → efeito imunossupressor; latência de 3-6 meses para efeito pleno; indicações: manutenção de remissão em DC e CU (após corticoide ou biológico); corticosteroid-sparing (permite reduzir corticoide); combinação com biológico (anti-TNF) potencializa eficácia e reduz imunogenicidade (formação de anticorpos anti-biológico); toxicidades: leucopenia (dosar TPMT antes: defeicientes de TPMT acumulam 6-TGN → leucopenia grave; reduzir dose ou evitar em deficientes homozigóticos), hepatotoxicidade, pancreatite (1-5%, irrespective de TPMT — parar imediatamente), náuseas; linfoma de células T hepatoesplênico (muito raro, fatal — mais em homens jovens usando AZA+anti-TNF)
• Metotrexato (MTX) SC semanal: alternativa em DC (especialmente se intolerância à AZA/6-MP); indução em DC corticodependente; não aprovado para manutenção de CU; verificar tabagismo, álcool, hepatotóxico

Vedolizumabe e ustekinumabe — biológicos gut-selectivos e anti-IL-12/23 na DII

Vedolizumabe (Entyvio® — Takeda):

• Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado anti-integrina α4β7; aprovado FDA e Anvisa para DC e CU moderada a grave
• Mecanismo de seletividade intestinal: o tráfico de linfócitos para o intestino (mas não para outros órgãos como fígado, sistema nervoso central) é dependente da interação de integrina α4β7 (expressa nos linfócitos de memória intestinais) com MAdCAM-1 (addressin nas vênulas pós-capilares intestinais); vedolizumabe bloqueia a α4β7 → impede que linfócitos inflamatórios (Th1, Th17, Th2 intestinais) migrem para a lâmina própria do intestino → redução da inflamação intestinal sem imunossupressão sistêmica significativa (não bloqueia α4β1 que media tráfico para outros tecidos)
• Vantagem sobre natalizumabe (anti-α4 — bloqueia TANTO α4β7 quanto α4β1): natalizumabe bloqueia tráfico de linfócitos para o SNC → risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) pelo vírus JC → vedolizumabe, sendo seletivo intestinal, tem risco extremamente baixo de PML
• Trials principais:

- GEMINI I (CU): indução semanas 0,2,6 → resposta 47.1% vs 25.5% placebo; remissão em manutenção semana 52: 41.8% vs 15.9% - GEMINI II (DC): vedolizumabe vs placebo; resposta à indução 31.4% vs 25.7%; remissão em manutenção (sem corticoide): 21.7% vs 10.5%

• Dose: 300 mg IV a cada 8 semanas (manutenção após indução em 0, 2, 6 semanas); formulação SC (Kynteles® 108 mg) aprovada para manutenção
• Perfil de segurança: excelente — sem imunossupressão sistêmica significativa; não aumenta risco de infecções oportunistas ou tuberculose de forma relevante; não causa linfopenia sistêmica; não contraindica o uso em pacientes com infecção latente de TB não tratada (ao contrário dos anti-TNF); boa opção em: pacientes idosos, com múltiplas comorbidades, infecção por HIV ou TB, histórico de neoplasia, doença do SNC
• Desvantagem: início de ação mais lento que anti-TNF (efeito máximo em 6-14 semanas vs 2-4 semanas para anti-TNF) → não é ideal para pacientes com DII grave que necessitam resposta rápida

Ustekinumabe (Stelara® — Janssen):

• Anticorpo monoclonal IgG1 humano que liga a subunidade p40 de IL-12 e IL-23 → bloqueia a ligação dessas citocinas a seus receptores compartilhados (IL-12Rβ1) → inibição de diferenciação Th1 (via IL-12 → IFN-γ) e Th17 (via IL-23 → IL-17, IL-22)
• Aprovado inicialmente para psoríase (2009) e artrite psoriática → depois para DC (UNIFI-INDUCTION 2016 — Stelara para DC) e CU (UNIFI 2019)
• Dose: dose de ataque IV única dose-peso (∼6 mg/kg — aprox 260-520 mg) → SC 90 mg a cada 8-12 semanas para manutenção
• Trials: UNIFI (CU): indução IV → remissão semana 8: 15.5% vs 5.3%; manutenção semana 52: 38.4% vs 15.0%; UNIFI-INDUCTION (DC): resposta clínica semana 8 após dose IV: 55.5% vs 28.7%; manutenção com SC: 53% vs 35.9% em resposta
• Perfil de segurança excelente: sem imunossupressão profunda; risco de infecções similar ao placebo na maioria dos estudos; não contraindica biológico pós-infecção latente TB; sem risco elevado de neoplasia; adequado em idosos e comorbidades
• IL-23 selective inhibitors (risanquizumabe/mirikizumabe): nova classe aprovada para DII — bloqueiam especificamente IL-23 (subunidade p19) sem afetar IL-12 → teórica menor interferência com imunidade Th1 protetora contra infecções; Risanquizumabe (Skyrizi®) aprovado para DC (2023) e CU (2024); Mirikizumabe (Omvoh®) aprovado para CU (2023)

Algoritmo de biológicos em DII (simplificado):

• DC grave/corticodependente/corticorrefratária sem tratamento biológico prévio: anti-TNF (adalimumabe/infliximabe) + imunomodulador (AZA) é o padrão de 1ª linha com maior evidência; ustekinumabe ou vedolizumabe como alternativa
• DC com perda de resposta ao anti-TNF → trocar para ustekinumabe ou vedolizumabe
• CU moderada-grave: mesalazina falhou → anti-TNF OU vedolizumabe (VARSITY trial: vedolizumabe superior ao adalimumabe em CU) OU ustekinumabe OU tofacitinibe (JAK inhibitor)
• Critérios de seleção entre biológicos: historia de neoplasia → vedolizumabe preferido; comorbidades imunes (infecções recorrentes) → vedolizumabe; DC com manifestações extra-intestinais (artrite, psoríase) → ustekinumabe ou anti-TNF; resposta rápida necessária → anti-TNF; custo/disponibilidade; preferência do paciente (IV vs SC)

Perguntas frequentes sobre doença inflamatória intestinal