Mesalazina, vedolizumabe e ustekinumabe — farmacologia da doença inflamatória intestinal: 5-ASA, integrina α4β7 e IL-12/23 em Crohn e colite ulcerativa

Atualmente, não existe cura farmacológica para Crohn ou colite ulcerativa — são doenças crônicas com curso recidivante-remitente. A cirurgia pode ser curativa apenas para a colite ulcerativa (colectomia total com ileostomia ou bolsa ileal — curado do intestino grosso) mas não para o Crohn (ressecção do segmento doente não cura porque a doença pode surgir em outros segmentos). Tratamento de longo prazo: o objetivo moderno é a remissão profunda (deep remission): sintomas ausentes + normalização da calprotectina fecal + cicatrização mucosa endoscópica (mucosal healing) — sabe-se que cicatrização mucosa correlaciona com menor taxa de cirurgia, internações e progressão da doença. Estratégia de step-up (escalar quando necessário) vs top-down (iniciar com biológicos em casos moderados-graves desde o início): tendência atual é antecipar biológicos em Crohn de mau prognóstico (fístulas, doença perianal, lesão esofágica/gastroduodenal, inflamação grave, biomarcadores elevados) — a janela de oportunidade é nos primeiros anos da doença. Manutenção indefinida: a maioria dos pacientes em remissão com biológico deve manter o tratamento indefinidamente (tentar suspensão leva a altas taxas de recidiva em 50%+ em 1 ano, especialmente em Crohn); se remissão profunda estável por vários anos, alguns pacientes em corticoide-dependente/biológico sem critérios de alto risco conseguem descontinuar — mas com monitoramento rigoroso. Qualidade de vida: com os tratamentos modernos, a grande maioria dos pacientes tem qualidade de vida normal; Crohn e CU não impedem carreira, família ou atividade física normais.

O risco depende da classe do biológico e das características do paciente. Anti-TNF (infliximabe/adalimumabe): aumentam o risco de infecções bacterianas graves (especialmente os primeiros 6 meses), reativação de tuberculose latente (rastrear com PPD/IGRA antes de iniciar — se positivo, tratar com isoniazida por 9 meses antes ou simultaneamente), reativação de hepatite B (rastrear HBsAg antes — se positivo, tratar com entecavir profilático), histoplasmose e outras fúngicas em áreas endêmicas; linfoma (risco muito pequeno — 2-3x vs população geral, mas baseline já aumentado pela inflamação crônica; risco de linfoma de células T hepatoesplênico extremamente raro mas grave com combinação AZA+anti-TNF). Vedolizumabe (anti-α4β7): perfil de segurança excelente — a seletividade intestinal significa que a imunidade sistêmica é preservada; sem aumento significativo de infecções oportunistas sistêmicas (tuberculose, PML) em comparação ao placebo nos trials; taxa de infecções similar ao placebo. Ustekinumabe (anti-IL12/23): muito bom perfil de segurança também; sem aumento de tuberculose ou infecções oportunistas graves nos trials. JAK inhibitors (tofacitinibe): maior preocupação com herpes zóster, e dados de SEGURIDAD-ORAL (artrite reumatoide) geraram alerta de aumento de eventos cardiovasculares e neoplasia em > 50 anos com fatores de risco — FDA adicionou black box warning; mais cautela em pacientes de alto risco cardiovascular. Geral: antes de iniciar qualquer biológico, rastrear e tratar TB latente, hepatite B, varicela/herpes zóster (vacinar se susceptível ANTES de iniciar), e estar em dia com vacinas inativadas.

Calprotectina fecal é uma proteína (heterodímero S100A8/S100A9) liberada principalmente por neutrófilos e macrófagos ativados que migram para a mucosa intestinal inflamada. É detectada nas fezes porque as células inflamatórias a secretam diretamente na luz intestinal. Por que é útil: (1) Biomarcador não invasivo de inflamação intestinal — elevada na DII ativa, normal ou levemente elevada no SII (intestino irritável). Meta-análise Cochrane: sensibilidade 93%, especificidade 96% para distinguir DII de SII. (2) Monitoramento não invasivo entre colonoscopias — reflete a atividade mucosa mesmo quando o paciente está assintomático (correlaciona melhor com endoscopia que os sintomas clínicos). (3) Predição de recidiva — calprotectina crescente durante remissão clínica prediz recidiva nas próximas semanas a meses, permitindo ajuste de tratamento preventivo. Valores de referência: < 50-150 μg/g = normal/remissão; 150-250 = zona cinzenta (monitorar); > 250 μg/g = atividade moderada-grave (avaliar biológico/corticoide). Limitações: pode estar elevada também em uso de AINEs, infecção intestinal, pólipos colorretais, câncer colorretal e outras causas de inflamação intestinal — não é específica para DII. Fazer colonoscopia para diagnóstico inicial e não apenas calprotectina isolada.

A escolha entre mesalazina oral e formulações tópicas (supositório/enema) depende da extensão da DII. (1) Proctite (inflamação limitada ao reto): supositório de mesalazina 1-2 g/dia é o mais eficaz — concentração local altíssima, efeito máximo com mínima absorção sistêmica. Combinação supositório + oral nem sempre adiciona benefício nesse estágio. (2) Proctossigmoidite e colite esquerda (até o ângulo esplênico): enema de mesalazina 4 g/60 mL mais eficaz que supositório para atingir o sigmóide. Combinação oral + enema é superior a cada um isolado — as diretrizes recomendam a combinação para CU esquerda ativa. (3) Pancolite (colite extensa): mesalazina oral em formulação que libera desde o íleo (Pentasa®) ou cólon (Asacol®); supositório/enema adjuvante na proctossigmoidite ativa simultânea. Doses orais de indução 3.2-4.8 g/dia são mais eficazes que doses menores em CU ativa (Cochrane 2019). Para manutenção de remissão em CU: mesalazina oral 2-4 g/dia — comparado ao placebo, reduz risco de recidiva em 70%. A formulação de liberação prolongada tomada 1×/dia tem mesma eficácia que 3×/dia e melhora a adesão.

A azatioprina (AZA) e seu metabólito ativo 6-mercaptopurina (6-MP) são imunomoduladores clássicos com indicação estabelecida na DII, mas com riscos que devem ser monitorados. Indicações: manutenção de remissão após corticoide em CU e Crohn; corticosteroid-sparing (permite reduzir/eliminar corticoide crônico); combinação com anti-TNF para aumentar eficácia e reduzir imunogenicidade (formação de anticorpos anti-biológico que levam à perda de eficácia). Risco de câncer: o risco de linfoma com AZA em monoterapia é muito pequeno (aproximadamente 2-4× o risco da população geral, que já é aumentado pela inflamação crônica da DII). O risco mais grave é o linfoma de células T hepatoesplênico (HSTL) — extremamente raro, mas associado à COMBINAÇÃO AZA + anti-TNF, predominantemente em homens jovens (< 35 anos). Por isso, muitos especialistas evitam a combinação AZA + anti-TNF em homens jovens, preferindo monoterapia com anti-TNF ou vedolizumabe/ustekinumabe. Outros riscos: leucopenia (dosar TPMT antes — deficientes enzimáticos acumulam 6-TGN → leucopenia grave); pancreatite aguda (1-5%, independente de TPMT — parar imediatamente se ocorrer); hepatotoxicidade; infecções oportunistas. Latência de 3-6 meses para efeito pleno — não suspender prematuramente.

A 'janela de oportunidade' (window of opportunity) é um conceito clínico que postula que o tratamento agressivo precoce no Crohn — especialmente com biológicos — é mais eficaz nos primeiros anos da doença do que quando iniciado tardiamente, após o estabelecimento de dano estrutural permanente (estenoses fibróticas, fístulas estabelecidas, atrofia mucosa). Base da evidência: o estudo SONIC (Colombel et al., NEJM 2010) mostrou que a combinação infliximabe + azatioprina foi superior a cada componente isolado na indução de remissão livre de corticoide em Crohn. Estudos de 'treat-to-target' mostram que biológicos iniciados nas fases inflamatórias reversíveis (antes do dano fibrótico) previnem cirurgia melhor do que quando iniciados tardiamente. Como identificar Crohn de alto risco (indicação para top-down precoce): doença extensa (> 100 cm envolvidos); localização perianal (fístulas, abscessos); úlceras profundas na colonoscopia inicial; início em < 30 anos; PCR/calprotectina muito elevados ao diagnóstico; manifestações extra-intestinais. Paradigma atual: 'step-up' (escalar se necessário) foi o padrão por décadas, mas a tendência atual é a estratégia 'top-down' em pacientes com marcadores de doença grave, aproveitando a janela de oportunidade para cicatrização mucosa antes do dano irreversível.