Levotiroxina, propiltiouracil e metimazol — farmacologia da tireoide: eixo HPT, T3/T4, hipotireoidismo e hipertireoidismo (Graves, Plummer, tempestade tireoidiana)

Fisiologia do eixo HPT e síntese dos hormônios tireoidianos

Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT):

• TRH (Tireotropina-releasing hormone — hipotálamo) → estimula TSH (Tireotropina — hipófise anterior) → estimula T3/T4 (tireoide)
• Retroalimentação negativa: T3 e T4 inibem TRH e TSH → regulação precisa do status tireoidiano
• TSH tem função dupla: estimula a síntese de hormônios E o crescimento da glândula → bócio em hipotireoidismo (TSH elevado estimulando crescimento da tireoide)

Síntese dos hormônios tireoidianos (processo em múltiplas etapas na célula folicular tireoidiana):

1. Captação de iodo: bomba NIS (sodium-iodide symporter) na membrana basal → transporta 2 Na⁺ + 1 I⁻ para dentro da célula (contra gradiente de I⁻, impulsionado pelo gradiente de Na⁺ da Na/K-ATPase); inibida por perclorato, tiocianato
2. Oxidação do iodo: pendrina transporta I⁻ para o lúmen folicular → TPO (tireoperoxidase) oxida I⁻ a I₂/I⁺ usando H₂O₂ (gerado pela DUOX/NADPH oxidase)
3. Organificação: TPO iodina resíduos de tirosina na tireoglobulina (TG) → monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT)
4. Acoplamento: TPO acopla MIT + DIT → T3 (monoiodotirosina + diiodotirosina); DIT + DIT → T4 (diiodotirosina + diiodotirosina); tudo ainda ligado na molécula de TG
5. Armazenamento: TG iodada fica armazenada no colóide (lúmen do folículo tireoidiano) — estoque para semanas a meses de hormônio
6. Liberação: TSH estimula endocitose de coloide → lisossomos proteolisam TG → liberam T3 e T4 livres → secretados na corrente sanguínea

T3 vs T4 — a distinção crucial:

• T4 (tiroxina): hormônio principal secretado pela tireoide (80% do total); baixa atividade biológica (pró-hormônio); meia-vida 7 dias; 99.97% ligado a proteínas (TBG, albumina, transtiretina)
• T3 (triiodotironina): 3-4x mais ativo que T4; 20% secretado diretamente pela tireoide; 80% da T3 circulante provém de conversão periférica de T4 por desiodase tipo I (fígado, rins, músculo) e tipo II (hipófise, cérebro, tecido adiposo marrom, coração); meia-vida 1 dia; 99.7% ligado
• T3 LIVRE (fT3) é a forma metabolicamente ativa que entra nas células
• Por que é melhor repor com T4 (levotiroxina) e não T3: T4 tem meia-vida mais longa (7 dias) → dose oral 1x/dia mantém nível estável; a conversão periférica T4→T3 é regulada tissularmente (cada tecido converte conforme sua necessidade); T3 oral tem pico abrupto → sintomas de hipertireoidismo transitório → não fisiológico

Ação dos hormônios tireoidianos nas células alvo: T3 entra nas células → liga-se a receptores nucleares TR (thyroid receptor — TR α e TR β, diferentes distribuições tissulares) → homodimeriza ou heterodimeriza com RXR → liga-se a TRE (thyroid response elements) no DNA → regula transcrição de centenas de genes:

• Metabolismo: aumenta metabolismo basal, termogênese (upregula UCP1 no tecido adiposo marrom), glicólise, gliconeogênese, síntese e degradação de colesterol (ex: receptor LDL é TRE-responsivo → T3 aumenta expressão de LDLR → mais clearance de LDL → hipotireoidismo causa hipercolesterolemia)
• Cardiovascular: aumenta cronotropismo e inotropismo cardíaco (upregula miosina cadeia pesada α, Ca²⁺-ATPase do retículo, canais If do nódulo sinusal), reduz resistência vascular periférica
• Crescimento e desenvolvimento: T3 é essencial para maturação do SNC fetal e neonatal (mielinização, sinaptogênese) → hipotireoidismo congênito não tratado = cretinismo (retardo mental severo e irreversível)
• Osso: aumenta turnover ósseo (hipertireoidismo crônico → osteoporose)
• Metabolismo proteico: anabolismo em baixas doses, catabolismo em altas
• Síntese de GH e IGF-1: hipotireoidismo reduz GH → crescimento prejudicado em crianças

Levotiroxina — tratamento do hipotireoidismo

Hipotireoidismo — deficiência de hormônios tireoidianos:

• Primário (95% dos casos): doença da tireoide; causas mais comuns: tireoidite de Hashimoto (autoimune — anticorpos anti-TPO e anti-TG destroem o parênquima tireoidiano), tireoidectomia total, radioterapia cervical, radioiodo (terapia ablativa do Graves/nódulo), deficiência de iodo (endemia global), drogas (amiodarona — contém 37% de iodo por peso; lítio; interferon-α; tionamidas)
• Secundário: insuficiência hipofisária (pouco ACTH, GH, TSH, LH/FSH, PRL — hipopituitarismo) → TSH baixo + T4 baixo
• Diagnóstico laboratorial: TSH elevado (hipotireoidismo primário — mais sensível) + T4 livre baixo; TSH normal-alto + T4 livre baixo (hipotireoidismo subclínico); em hipotireoidismo central (hipofisário): TSH inapropriadamente normal ou baixo + T4 baixo
• Sintomas clínicos: fadiga, ganho de peso, intolerância ao frio, constipação, lentidão psicomotora, pele seca, edema facial (mixedema), queda de cabelo, bradicardia, hipercolesterolemia (LDL elevado → LDLR reduzido), voz rouca, irregularidade menstrual, depressão, síndrome do túnel do carpo (infiltração de mucopolissacarídeos)
• Coma mixedematoso: emergência rara mas com mortalidade 20-60%; hipotermia grave, bradicardia extrema, hipoventilação, hipoglicemia, hiponatremia, hipotensão, alteração de consciência; precipitado por infecção, AVC, hipotermia ambiental, sedativos; tratamento: UTI, levotiroxina IV 300-500 μg de ataque (satura as proteínas de ligação) + 50-100 μg IV/dia, hidrocortisona 100 mg IV a cada 8h (pode haver insuficiência adrenal concomitante), suporte

Levotiroxina (Synthroid® — AbbVie; Puran T4® — Sanofi; genérico):

• T4 sintético (levotiroxina sódica); forma mais fisiológica de reposição
• Dose: início 1.5-1.7 μg/kg/dia (adulto saudável jovem) → ajuste a cada 4-6 semanas pelo TSH; iniciar com dose baixa (25-50 μg) em idosos e cardiopatas (T3 aumenta consumo de O₂ miocárdico → pode precipitar angina ou arritmia)
• Objetivo: TSH 0.5-2.5 mIU/L (adultos); na gravidez: TSH < 2.5 (1º trimestre) — hipotireoidismo não tratado na gestação associa com perdas fetais e deficiência intelectual fetal; rastrear TSH preconcepcional
• Absorção da levotiroxina — muito sensível a interferências: absorção é variável (40-80%) e depende de: tomada em jejum 30-60 min antes do café da manhã (ácido gástrico facilita; comida, Ca²⁺ e Fe²⁺ reduzem absorção); preparações de soja, fibras, carbonato de cálcio, sulfato ferroso, omeprazol/IBP, colestiramina, hidróxido de alumínio, sucralfato reduzem absorção → espaçar 4h; café com leite reduz absorção (tomar com água apenas)
• Formulação líquida oral (gotas/cápsulas moles de levotiroxina): maior absorção, menos interferência alimentar — preferida em pacientes com má absorção (doença celíaca, cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal)
• Levotiroxina IV: disponível para pacientes incapazes de absorção oral (pós-operatório, coma mixedematoso) — usar 50-75% da dose oral
• Interações: amiodarona bloqueia conversão T4→T3 + contém iodo → pode causar hipo ou hipertireoidismo; rifampicina induz metabolismo de T4 → pode necessitar dose maior; carbamazepina, fenitoína, rifampicina → aumentam metabolismo; estrogênio oral → aumenta TBG → mais T4 total ligado → pode necessitar maior dose de levotiroxina (sem impacto nos níveis livres na maioria)
• Monitoramento: TSH a cada 6-8 semanas após ajuste de dose até estabilizar; depois anualmente; na gravidez: TSH a cada 4-6 semanas no 1º trimestre
• Adição de T3 (liotironina) à levotiroxina: controverso; alguns pacientes com hipotireoidismo tratado com levotiroxina que mantêm sintomas persistentes de fadiga/cognição apesar de TSH normal podem se beneficiar de adição de pequena dose de T3 (combinação T4+T3); evidência ainda não definitiva; trials em andamento

Tionamidas — metimazol e propiltiouracil no hipertireoidismo de Graves e Plummer

Hipertireoidismo — excesso de hormônios tireoidianos:

• Doença de Graves (60-80% do hipertireoidismo): doença autoimune — anticorpos TRAb (TSH receptor antibodies) estimulam o receptor de TSH constitutivamente → produção excessiva de T3/T4; manifestações extra-tireoidiana: oftalmopatia de Graves (exoftalmia, proptose — mediada por fibroblastos orbitários que expressam receptor TSHR + glicosaminoglicanas que retêm H₂O) e dermopatia pré-tibial
• Bócio multinodular tóxico (Plummer): nódulos autônomos (mutações de ganho de função no receptor de TSH ou Gαs) → produção independente de T3/T4 sem estimulação imune
• Adenoma tóxico: único nódulo autônomo
• Tireoidite: subaguda (de De Quervain — viral; dolorosa), pós-parto, por amiodarona, por iodo
• Sintomas: taquicardia, palpitações, tremor fino de mãos, nervosismo/ansiedade, perda de peso (hipermetabolismo), intolerância ao calor, diarreia, sudorese, oligos/amenorreia, atrofia muscular, osteoporose (turnover ósseo aumentado), fibrilação atrial (especialmente em idosos)
• Tempestade tireoidiana: hipertireoidismo descompensado e potencialmente fatal — febre > 38.5°C, taquicardia >140 bpm, agitação/psicose/coma, vômitos/diarreia, ICC de alto débito; mortalidade 10-30%; precipitada por cirurgia/anestesia/infecção em hipertireoidismo não controlado; tratamento específico (ver abaixo)

Tionamidas (antitireoidianos):

Propiltiouracil (PTU — genérico):

• Tionamida de menor potência; dose 100-600 mg/dia (2-3 tomadas/dia)
• Mecanismos: (1) Inibe TPO → bloqueia organificação do iodo (como metimazol); (2) Inibe desiodase tipo I periférica → bloqueia conversão T4→T3 nos tecidos; este 2º mecanismo é EXCLUSIVO do PTU e o torna superior ao metimazol nas situações onde redução rápida de T3 é crítica
• Indicações preferenciais de PTU:

- 1º trimestre da gravidez (PTU é preferido ao metimazol no 1º trimestre pois metimazol é mais associado a aplasia cutis e outras malformações do 1º trimestre; PTU também cruza a placenta mas com menor teratogenicidade nesta fase; no 2º e 3º trimestres → trocar para metimazol pois PTU tem maior risco de hepatotoxicidade grave) - Tempestade tireoidiana: a ação dupla (bloqueia síntese + bloqueia conversão periférica) reduz T3 mais rapidamente

• Hepatotoxicidade grave do PTU: raramente mas documentada hepatite fulminante com necessidade de transplante hepático → FDA emitiu black box warning em 2010; por isso metimazol é preferido na maioria das situações em adultos não grávidos
• Dose na tempestade: 600-1000 mg de ataque → 200-300 mg a cada 4-6h

Metimazol (Tapazol® — King; genérico):

• Tionamida mais potente (10x por mg que PTU); meia-vida mais longa → 1 tomada ao dia → melhor adesão; preferido na maioria dos casos de Graves/Plummer fora da gravidez 1º trimestre
• Mecanismo: inibe TPO (organificação) e acoplamento DIT+DIT/MIT+DIT → bloqueia síntese de T3/T4; NÃO inibe desiodase periférica
• Dose: 10-30 mg/dia para Graves leve-moderado; 30-60 mg/dia para hipertireoidismo grave
• Efeitos adversos das tionamidas (ambas):

- Agranulocitose (0.2-0.5%): mais frequente com metimazol (dose-dependente acima de 40 mg/dia) nas primeiras 12 semanas; sintoma de alarme: febre + faringite → instruir o paciente a ir imediatamente a emergência e dosar leucograma; tratamento: suspender a droga, G-CSF, antibióticos; pode-se tentar trocar de droga após normalização (agranulocitose não necessariamente recorre com a outra tionamida) - Rash cutâneo, artralgia, febre por droga: comuns (5-10%); se leve → anti-histamínico e observar; se grave ou agranulocitose → suspender - Síndrome ANCA-positiva (PTU > metimazol): vasculite associada a ANCA com uso prolongado de PTU - Hipotireoidismo iatrogênico: dose excessiva → TSH alto; ajustar dose

Protocolo da tempestade tireoidiana (Thyroid Storm):

1. PTU 600 mg de ataque VO/SNG → PTU 200 mg a cada 4h (bloqueia síntese e conversão T4→T3)
2. Após 1h do PTU: Lugol (solução de iodo a 2-5%) 5-10 gotas 3x/dia → iodo em altas doses inibe sua própria organificação (Efeito Wolff-Chaikoff) e inibe secreção de T3/T4 armazenado; deve ser dado APÓS as tionamidas (para não servir de substrato para mais síntese)
3. Propranolol 60-120 mg a cada 4-6h VO ou 0.5-1 mg IV lento → controla taquicardia, tremor, e bloqueia conversão T4→T3 nos tecidos
4. Hidrocortisona 100 mg IV a cada 8h → reduz conversão T4→T3 + cobre possível insuficiência adrenal relativa no estresse
5. Tratar a causa precipitante (infecção → antibiótico; etc.)
6. UTI, suporte hemodinâmico, sedação, anticoagulação se FA

Iodo radioativo (¹³¹I — radioiodo):

• Captado pelo NIS tireoidiano → emite partícula β (raio de ação 1-2 mm) → ablação seletiva do tecido tireoidiano → hipotireoidismo em 6-12 meses (em 50-80% dos pacientes → levar à necessidade de levotiroxina a longo prazo)
• Indicações: Graves em adultos (não grávidas), bócio multinodular tóxico, adenoma tóxico
• Contraindicações: gravidez (absoluta — ¹³¹I cruza a placenta e destrói a tireoide fetal), amamentação; oftalmopatia de Graves ativa grave (pode piorar a oftalmopatia)
• Pré-tratamento: normalizar função tireoidiana com tionamidas antes de radioiodo (para evitar tempestade tireoidiana por liberação de hormônio do tecido destruído); suspender tionamida 5-7 dias antes do radioiodo (iodo competiria com ¹³¹I pelo NIS)

β-bloqueadores no hipertireoidismo: propranolol e atenolol bloqueiam os efeitos simpáticos periféricos do excesso de T3 (taquicardia, palpitações, tremor, ansiedade) enquanto o tratamento definitivo (tionamidas/radioiodo/cirurgia) reduz os níveis hormonais; propranolol também inibe conversão T4→T3; usados desde o diagnóstico até normalização da função tireoidiana

Perguntas frequentes sobre tireoide e seus medicamentos