Levodopa/carbidopa, pramipexol, ropinirol, rasagilina, entacapona e safinamida — Doença de Parkinson e farmacologia dopaminérgica

Doença de Parkinson — fisiopatologia dopaminérgica e via nigroestriatal

Doença de Parkinson (DP): segunda doença neurodegenerativa mais prevalente (após DA); 6-10 milhões de pessoas mundialmente; prevalência ~1% acima dos 60 anos, 3-4% acima dos 80 anos. Homens > mulheres (1.5:1).

Neuropatologia central:

1. Perda neuronal na substância negra pars compacta (SNpc): neurônios dopaminérgicos da SNpc → projetam para o estriado (putâmen, caudado) via via nigroestriatal → regulam controle motor via gânglios da base
2. Corpos de Lewy: depósitos intracitoplasmáticos de α-sinucleína agregada e ubiquitina nos neurônios dopaminérgicos; marcador neuropatológico da DP; α-sinucleína mal dobrada propaga-se de célula a célula (hipótese prion-like de Braak)
3. Déficit de dopamina: SNpc → estriado; na DP, há perda de ≥70-80% dos neurônios dopaminérgicos antes dos sintomas motores (grande reserva neuronal) → diagnóstico clínico é tardio em relação à neurodegeneração

Via nigroestriatal e gânglios da base:

• Via direta (facilitatória): Estriado → GPi/SNpr (globo pálido interno/substância negra pars reticulata) via receptores D1 → menos inibição do tálamo → mais atividade cortical motora
• Via indireta (inibitória): Estriado → GPe (globo pálido externo) → Núcleo subtalâmico (STN) → GPi → inibição talâmica → menos ativação cortical motora
• Dopamina via D1 (facilita via direta) E via D2 (inibe via indireta) → net: mais atividade motora
• Na DP: menos dopamina → menos facilitação da via direta + mais ativação da via indireta → mais inibição do tálamo → menos atividade cortical motora → bradicinesia, rigidez, tremor de repouso

Tétrade cardinal do Parkinson (mnemônico TRAP):

• Tremor de repouso: 4-6 Hz; diminui com movimento intencional; "conta-moedas"; assimétrico; primeiro sintoma mais comum
• Rigidez: resistência à mobilização passiva; sinal de roda denteada (rigidez + tremor); rigidez em cano de chumbo (sem tremor)
• Acinesia/bradicinesia: lentidão e pobreza de movimentos; micrografia (escrita pequena); hipomimia (face inexpressiva); hipofonia (voz suave)
• Postural instability (instabilidade postural): tardio na evolução; principal causa de quedas

Sintomas não-motores (muito importantes, frequentemente precedem sintomas motores por anos):

• RBD (REM sleep behavior disorder): age durante sonhos → preditor de sinucleinopatia
• Hiposmia/anosmia (perda de olfato): presente em >90% dos pacientes com DP
• Constipação intestinal (sistema nervoso entérico afetado precocemente — hipótese de Braak: DP começa no intestino/nervo vago e propaga para o cérebro)
• Depressão, ansiedade (30-40%)
• Demência de Parkinson (em estágio avançado; rivastigmina aprovada)
• Dor, disautonomia (hipotensão ortostática, disfunção urinária, disfunção sexual)

Diagnóstico: clínico (critérios MDS — Movement Disorder Society 2015): bradicinesia + rigidez OU tremor de repouso; resposta à levodopa apoia o diagnóstico; DaTscan (dopamine transporter scan com 123I-ioflupano — SPECT) confirma deficiência dopaminérgica em casos duvidosos

Genética: LRRK2 (G2019S, mais comum em ashkenazi e norte-africanos), PRKN, PINK1, SNCA (Parkinson familiar); GBA (heterozigoto = fator de risco para Parkinson esporádico com risco de demência aumentado)

Levodopa/carbidopa — o padrão ouro do Parkinson

Levodopa (L-DOPA) + Carbidopa (Sinemet® — Organon/genérico; Stalevo® = levodopa+carbidopa+entacapona):

Por que levodopa e não dopamina diretamente?

• Dopamina NÃO cruza a barreira hematoencefálica (BHE) — é carregada ionicamente
• Levodopa = aminoácido natural, precursor da dopamina; cruza a BHE via transportador de aminoácidos aromáticos (LAT1 = Large neutral Amino Acid Transporter 1 — expressado extensamente nos capilares cerebrais)
• No cérebro: levodopa → dopamina via DOPA descarboxilase (aromatic amino acid decarboxylase, AADC)

Carbidopa (ou benserazida — Madopar® = levodopa + benserazida, disponível na Europa):

• Inibidor periférico de DOPA descarboxilase: NÃO cruza a BHE → inibe conversão de levodopa em dopamina NA PERIFERIA (fígado, intestino, rim, plasma)
• Sem carbidopa: >95% da levodopa convertida perifericamente em dopamina → náusea grave, vômito, hipotensão, palpitações (dopamina periférica); e apenas <1-5% chega ao cérebro
• Com carbidopa: menos conversão periférica → menos efeitos adversos periféricos; mais levodopa chega ao cérebro → pode usar doses menores de levodopa com maior eficácia central
• Proporção fixa: carbidopa/levodopa 25/100 ou 10/100 (25 mg carbidopa + 100 mg levodopa); doses suficientes de carbidopa ≥75 mg/dia para inibição periférica completa

Farmacocinética de levodopa:

• Absorção: intestino delgado proximal (transportador LAT); competição com aminoácidos de proteínas dietéticas → melhor absorção em estômago vazio (30-60 min antes das refeições) PORÉM náusea aumentada; geralmente tomar com alimento pequeno para tolerar; dieta rica em proteínas pode reduzir absorção
• Meia-vida curta: ~1.5h → doses 3-5x/dia necessárias; formulações de liberação controlada (CR): absorção errática → menos confiável que imediata; gel intestinal (Duodopa® / Duopa® — infusão contínua duodenal via sonda jejunal) = para flutuações motoras graves

Doses típicas:

• Início: 25/100 mg TID (3x/dia) com escalonamento gradual
• Alvo típico: 300-600 mg/dia de levodopa (doses menores em idosos)
• Titulação lenta reduz náusea

Eficácia: mais potente e eficaz que agonistas dopaminérgicos; melhora bradicinesia, rigidez, tremor (tremor é geralmente menos responsivo); virtualmente todos os pacientes com DP respondem à levodopa (teste de levodopa — resposta = critério diagnóstico); resposta ao longo do tempo: diminui com evolução da doença

COMPLICAÇÕES MOTORAS — O PRINCIPAL PROBLEMA DA LEVODOPA A LONGO PRAZO:

1. Wearing-off (fim de dose): efeito da levodopa dura cada vez menos → "apaga" antes da próxima dose → período OFF (rígido, lento, bradicinético); causado por: redução da reserva neuronal (menos neurônios para armazenar dopamina entre doses) + meia-vida curta da levodopa; ocorre em 40-50% dos pacientes com 5 anos de tratamento e >80% após 10 anos

- Manejo: aumentar frequência das doses, adicionar agonista dopaminérgico, adicionar IMAO-B, adicionar entacapona (inibidor de COMT), usar formulação de liberação prolongada, gel intestinal (Duodopa)

1. Discinesias (movimentos involuntários): movimentos coreicos (não-voluntários) nos membros e tronco durante o período de efeito máximo da levodopa (pico de dose); causados por supersensibilização de receptores D1 após estimulação pulsátil crônica; mais frequentes com doses altas de levodopa; manejados com: redução de dose individual (mais doses menores), amantadina (antagonista NMDA com eficácia comprovada em discinesias), cirurgia (DBS)

1. Flutuações motoras: alternância entre estados ON (bem, móvel, às vezes com discinesias) e OFF (rígido, imóvel); imprevisível com progressão da doença

DBS (Estimulação Cerebral Profunda — Deep Brain Stimulation):

• Estimulação de núcleo subtalâmico (STN) ou globo pálido interno (GPi) via eletrodos implantados cirurgicamente
• Candidatos: DA confirmado, boa resposta prévia à levodopa, sem demência significativa, refratoriedade a manejo médico ótimo; reduz flutuações e discinesias; não interrompe progressão da doença
• Resultado: redução de ≥50% nas flutuações, discinesias e dose de levodopa na maioria dos candidatos

Agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol), IMAO-B (rasagilina, selegilina) e inibidores de COMT (entacapona, tolcapona) + safinamida

Agonistas Dopaminérgicos (DA):

• Estimulam diretamente receptores D2/D3 sem necessitar neurônios dopaminérgicos pré-sinápticos
• Vantagem sobre levodopa: estimulação mais contínua (meia-vida mais longa) → menos flutuações e menos discinesias
• Desvantagem: menos eficazes que levodopa para controle motor; mais efeitos adversos neuropsiquiátricos
• Papel: monoterapia inicial em pacientes jovens (<70 anos) para poupar levodopa e retardar complicações motoras; combinado com levodopa para manejo de wearing-off; adesivo de rotigotina para ON contínuo

Pramipexol (Mirapex® / Sifrol® — Boehringer Ingelheim; genérico):

• Agonista seletivo D2/D3; D3-preferencial (receptores D3 no sistema límbico → mais efeitos psiquiátricos)
• Doses: 0.375 mg/dia → 1.5 mg/dia → até 4.5 mg/dia (titulação lenta ao longo de 7 semanas)
• Liberação prolongada (ER): 1x/dia → melhor adesão
• Indicação: DP (monoterapia ou com levodopa) + síndrome das pernas inquietas (SPI) moderada-grave
• Efeitos adversos: ataques de sono súbito (sonolência irresistível sem aviso — risco de acidentes de carro → informar paciente; não dirigir nas semanas iniciais); náusea; hipotensão ortostática; edema periférico; alucinações/psicose (especialmente em idosos e em DA moderada-grave); Transtornos de controle de impulsos (TCI): jogo patológico, compras compulsivas, hipersexualidade, compulsão alimentar — ocorre em 13-17% dos pacientes em doses altas; mais com pramipexol (preferência D3 → sistema de recompensa); alertar paciente e família antes de iniciar

Ropinirol (Requip® — GSK; genérico):

• Agonista D2/D3; menos D3-seletivo que pramipexol; similar em eficácia
• Doses regulares: 3x/dia; ropinirol XL (liberação prolongada): 1x/dia
• Indicação: DP (mono ou combinação) + SPI
• Efeitos adversos: similar ao pramipexol (sono, náusea, TCI)

Rotigotina (Neupro® — UCB — adesivo transdérmico):

• Agonista D1/D2/D3; adesivo transdermal 1x/dia (troca diária)
• Vantagem: entrega contínua de 24h → cobertura noturna (akathisia noturna, sintomas matinais); sem peak-and-trough
• Para: DP (monot ou combinação) + SPI moderada-grave

Apomorfina (Apokyn® — apomorfina SC): potente agonista D1/D2; usado como "rescue" para episódios OFF graves (injeção subcutânea de resgate); início em 10-15 min; infusão subcutânea contínua também disponível (Apomorphine pump); emese severa → premeditação com domperidona (não disponível nos EUA mas disponível no Brasil/Europa) por 3 dias antes

Inibidores de IMAO-B (Inibidores de Monoaminoxidase tipo B):

• MAO-B = enzima que degrada dopamina no cérebro; inibição → mais dopamina disponível
• Rasagilina (Azilect® — Teva; genérico): 1 mg/dia; inibidor irreversível seletivo de MAO-B; pode ser usada em monoterapia no início ou como adjuvante; estudo TEMPO mostrou efeito sintomático; ADAGIO trial controverso quanto a efeito neuroprotetor (potencial modificador da doença — delayed-start design mostrou possível neuroprotecção com 1 mg mas não 2 mg, resultados inconclusos)
• Selegilina: 5 mg 2x/dia (metabolizada em anfetaminas — insônia); menos usada que rasagilina; estudos de neuroprotecção: DATATOP — não mostrou neuroprotecção clara
• Safinamida (Xadago® — Zambon): IMAO-B + inibição de canais de Na+ dependentes de voltagem + modulação de liberação de glutamato; adjuvante à levodopa em pacientes com flutuações motoras; 50-100 mg/dia oral; estudo 016 e SETTLE: melhora do tempo ON sem discinesias problemáticas; perfil único triplo mecanismo
• Interação IMAO-B com alimentos tyramine ("queijo") — IMAO-B SELETIVOS em doses terapêuticas são seguros com tiraminergic foods; a crise hipertensiva tiramínica é clássica de IMAO-A (fenelzina, tranilcipromina); rasagilina e selegilina nas doses para DP raramente causam crise tiramínica, mas dieta com moderação de alimentos muito ricos em tiramina é prudente

Inibidores de COMT (Catecol-O-Metiltransferase):

• COMT degrada levodopa E dopamina na periferia e no SNC → inibição de COMT → mais levodopa disponível → mais ON
• Entacapona (Comtan® — Orion/Novartis; genérico; Stalevo® = levodopa+carbidopa+entacapona): inibidor periférico de COMT; 200 mg com cada dose de levodopa (sempre combinado, não isolado); aumenta biodisponibilidade de levodopa em ~35%; reduz wearing-off; pode aumentar discinesias (mais levodopa = mais pico); benigno — não hepatotóxico; fezes laranjas (COMT excretado nas fezes — informar paciente)
• Tolcapona (Tasmar® — Roche): inibidor de COMT central e periférico; mais potente que entacapona; 1-3x/dia independente da levodopa; hepatotoxicidade fulminante rara mas fatal → uso muito restrito; monitoramento obrigatório de TFH a cada 2 semanas por 1 ano; disponível apenas quando outros JAKi falharam e somente por especialistas
• Opicapona (Ongentys® — BIAL): COMT periférico; 1x/dia (noite); aprovado FDA 2020; estudos BIPARK 1 e 2; eficácia similar à entacapona mas uma dose ao dia → melhor adesão; sem risco hepático como tolcapona

Amantadina (antiviral adaptado — antimananismo): antagonista NMDA + anticolinérgico; único tratamento com evidência para discinesias induzidas por levodopa; doses 100-300 mg/dia; efeitos adversos: livedo reticularis, edema, alucinações em idosos; formulação ER (Gocovri®) aprovada especificamente para discinesias em DP

Anticolinérgicos (trihexifenidil, biperideno): antes muito usados para tremor em DP jovens; hoje evitados — piora cognitiva significativa, memória, alucinações em idosos; reservados apenas para tremor refratário em pacientes jovens sem comprometimento cognitivo

Perguntas frequentes sobre Parkinson e medicamentos