Leptina, grelina e melanocortinas (MC4R): regulação central do apetite, obesidade e adipocinas

Exatamente o ponto central da 'resistência à leptina'. Na obesidade comum, a leptina não está faltando — está altíssima. Injetar mais leptina em alguém resistente não resolve (análogo a dar mais insulina em quem é insulino-resistente mas tem insulina endógena alta). Os mecanismos de resistência (SOCS3, estresse do ER, inflamação hipotalâmica) persistem. A metreleptina (leptina recombinante) só funciona nas raras condições onde falta a molécula: deficiência congênita de leptina e lipodistrofias — ambas com leptina plasmática zero ou quase zero.

Sim — a sleeve gastrectomia produz remissão de DM2 em 60-80% dos pacientes, com mecanismo que vai além do emagrecimento. (1) A remoção do fundo gástrico remove a maior fonte de grelina → menos apetite + melhora de resistência à insulina diretamente. (2) Alteração do trânsito → picos maiores de GLP-1 e PYY → saciedade + insulinotropismo. (3) Mudanças no microbioma e ácidos biliares → FXR/TGR5 → sensibilidade à insulina. Remissão de DM2 começa dias após a cirurgia, antes da perda de peso significativa — reforçando que é efeito hormonal/metabólico, não apenas calórico.

Hiperfagia hipotalâmica ocorre por lesão do hipotálamo (trauma, tumores como craniofaringioma, cirurgia, radiação) que destrói os circuitos de saciedade (neurônios POMC/MC4R ou via de sinalização da leptina). Resulta em fome literalmente incontrolável — o paciente não tem a sinalização de saciedade e pode comer compulsivamente sem sensação de plenitude. Difere da obesidade comum (multifatorial com resistência à leptina) porque é mecânica/estrutural. Tratamento emergente: setmelanotida mostrou eficácia em ensaios de fase 3 para obesidade hipotalâmica (Haws et al., NEJM Evidence 2023) — ativação direta de MC4R bypassa o hipotálamo lesado.

NPY (Neuropeptídeo Y) é um neurotransmissor peptídico do SNC — não um suplemento biodisponível oralmente. Não existe forma de suplementação de NPY que chegue ao hipotálamo via oral/IV sem efeitos sistêmicos adversos. NPY via receptores Y1/Y5 no hipotálamo é o maior estimulador de fome conhecido, mas via receptores Y2/Y4 periféricos (vasos, coração, TGI) causa vasoconstrição, arritmias e outros efeitos. Tentativas de usar NPY para estimular apetite em anorexia ou caquexia de câncer são objeto de pesquisa, não uso clínico.

Sim — grelina é sensível a vários fatores: (1) Sono: privação de sono aumenta grelina e reduz leptina simultaneamente — mecanismo que explica o ganho de peso com insônia crônica. (2) Proteína na dieta: refeições ricas em proteína suprimem grelina por mais tempo que carboidratos, contribuindo para maior saciedade. (3) Estresse: cortisol crônico pode aumentar a liberação de grelina. (4) Cirurgia bariátrica (sleeve): a gastrectomia vertical remove o fundo gástrico — principal fonte de grelina — com queda de 65% nos níveis plasmáticos. (5) Exercício aeróbico: suprime transitoriamente a grelina durante o exercício.