O que é Larazotide?
Larazotide (nome de código AT-1001, também conhecido como INN larazotide acetate) é um octapeptídeo sintético desenvolvido originalmente pela empresa Alba Therapeutics, posteriormente licenciado para a Innovate Biopharmaceuticals. Sua sequência de 8 aminoácidos é derivada de uma proteína zonula occludens da bactéria Vibrio cholerae. O mecanismo central é o antagonismo da via da zonulina — uma proteína humana endógena que regula a abertura das junções estreitas (tight junctions) do epitélio intestinal. Ao bloquear a sinalização da zonulina, o larazotide 'fecha' as junções tight, restaurando a integridade da barreira intestinal em condições de permeabilidade aumentada.
Zona Occludens e as Junções Estreitas
As junções estreitas (tight junctions) do epitélio intestinal são estruturas proteicas multicomponentes que selam o espaço paracelular entre enterócitos adjacentes, regulando seletivamente o que passa do lúmen intestinal para a corrente sanguínea. As principais proteínas estruturais incluem claudinas (especialmente claudina-1, -3, -4), ocludina, tricelulina e as proteínas adaptadoras ZO-1, ZO-2 e ZO-3 (Zonula Occludens 1, 2 e 3). A zonulina humana (identificada por Alessio Fasano como a haptoglobina 2 precursora) abre reversível e fisiologicamente essas junções via sinalização PAR2 (receptor ativado por protease 2). Em patologias como doença celíaca, a exposição ao glúten induz liberação excessiva de zonulina, resultando em hiperpErmeabilidade e passagem de peptídeos imunogênicos de gliadina para a lâmina própria.
Mecanismo de Ação na Doença Celíaca
Na doença celíaca, fragmentos de gliadina (proteína do glúten) ativam a liberação de zonulina pelo epitélio intestinal, abrindo as tight junctions e permitindo a passagem paracelular de peptídeos imunogênicos como o α-gliadina 33-mer. Esses peptídeos são deaminados pela transglutaminase tecidual (TG2) e apresentados por células dendríticas em conjunto com HLA-DQ2/DQ8 para linfócitos T CD4+, desencadeando a resposta inflamatória característica da doença. O larazotide atua antagonizando competitivamente a ligação da zonulina ao seu receptor PAR2, prevenindo a abertura das tight junctions induzida pelo glúten e, consequentemente, reduzindo o influxo de peptídeos imunogênicos. Isso posiciona o larazotide como terapia adjuvante à dieta isenta de glúten, não como substituto.
Ensaios Clínicos: Resultados em Fase II e III
O estudo de maior impacto foi publicado por Leffler et al. (2012) no Alimentary Pharmacology & Therapeutics: um ensaio randomizado duplo-cego fase II com 184 pacientes celíacos em dieta isenta de glúten mostrou que o larazotide 0,5 mg três vezes ao dia reduziu significativamente os sintomas gastrointestinais e biomarcadores de inflamação (anti-DGP IgA) em comparação ao placebo durante desafio com glúten. Um estudo fase IIb subsequente com 342 pacientes confirmou esses resultados para redução de sintomas, embora o endpoint primário de redução de permeabilidade intestinal não tenha atingido significância estatística em todas as doses. A empresa entrou em fase III, mas desenvolvimento posterior foi interrompido por limitações de financiamento.
Além da Doença Celíaca: Outras Aplicações
O conceito de 'intestino permeável' (leaky gut) é relevante em diversas condições além da doença celíaca. O larazotide foi investigado em modelos animais e estudos preliminares humanos para Diabetes Tipo 1 (onde a hipErmeabilidade intestinal precede o início da autoimunidade pancreática), doença de Crohn, síndrome do intestino irritável e até autismo. Fasano et al. propuseram que a hipErmeabilidade intestinal com aumento de zonulina é um mecanismo comum em diversas doenças autoimunes e inflamatórias. O larazotide ou compostos da mesma classe — antagonistas da zonulina — representam uma abordagem farmacológica para tratar essa via de forma transversal.