O Que É Hepcidina? HAMP, Ferroportina, Anemia de Doença Crônica e Novos Tratamentos

Hepcidina é um peptídeo de 25 aminoácidos produzido pelo fígado que funciona como o hormônio central do metabolismo do ferro. Sua ação principal é ligar-se à ferroportina (FPN1) — o único exportador celular de ferro conhecido — induzindo sua internalização e degradação. Com hepcidina alta, a ferroportina desaparece das membranas dos enterócitos e macrófagos, bloqueando a absorção intestinal de ferro e retendo o ferro reciclado das hemácias nos macrófagos. A produção de hepcidina é estimulada por excesso de ferro (via BMP/SMAD), inflamação (via IL-6/STAT3) e reduzida por eritropoiese expansiva (via ERFE) e hipóxia. É essencialmente um 'freio do ferro' que o corpo ativa para evitar sobrecarga.

Anemia de doença crônica (ADC) é uma anemia que ocorre em contexto de inflamação crônica (artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, insuficiência renal, câncer, infecções crônicas). O mecanismo central é o excesso de hepcidina: a inflamação crônica eleva IL-6, que estimula o fígado a produzir mais hepcidina. A hepcidina elevada destrói a ferroportina nos macrófagos, sequestrando o ferro reciclado das hemácias senescentes — que normalmente retornaria para produzir novas hemácias. O corpo fica com ferro suficiente total, mas funcionalmente indisponível para a eritropoiese. Diferencia-se da carência de ferro por ferritina normal ou elevada, PCR elevada e hepcidina alta.

Hemocromatose hereditária (HH) é um grupo de doenças genéticas por absorção excessiva de ferro, causadas por hepcidina insuficiente. O tipo mais comum (HH Tipo 1) é causado por mutações no gene HFE (especialmente C282Y homozigota), que prejudica o 'sensor' hepático de ferro via TfR2/HJV/BMP6. Com o sensor comprometido, o fígado não eleva adequadamente a hepcidina mesmo com ferro em excesso → ferroportina constitutivamente ativa → absorção intestinal contínua → acúmulo de ferro no fígado, coração, pâncreas e articulações → cirrose, DM, artropatia, cardiomiopatia. O tratamento clássico é flebotomia periódica para remover ferro. Formas mais graves incluem mutações em HJV (Tipo 2A) ou no próprio gene HAMP de hepcidina (Tipo 2B).

Luspatercept (Reblozyl) é uma proteína de fusão ActRIIA-Fc que intercepta ligantes da via TGF-β/activina B, promovendo a maturação final dos eritroblastos (eritropoiese de fase tardia). Um de seus efeitos secundários importantes é o aumento da produção de ERFE (erythroferrone) pelos eritroblastos em expansão — ERFE suprime a produção hepática de hepcidina, mobilizando mais ferro para a eritropoiese. Foi aprovado pelo FDA em 2019 para síndrome mielodisplásica e em 2020 para β-talassemia dependente de transfusão. No ensaio COMMANDS (2023), superou a epoetina alfa para SMD de baixo risco. Em β-talassemia, paradoxalmente, ao promover eritropoiese mais eficaz, ajuda a reduzir a eritropoiese ineficaz que contribuía para a sobrecarga de ferro.