Antipsicóticos — haloperidol, clozapina, olanzapina e risperidona: bloqueio de D2, receptores muscarínicos/histaminérgicos, síndrome metabólica e agranulocitose

Dopamina e a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia — vias e receptores

ESQUIZOFRENIA — epidemiologia e sintomas: Prevalência 1% da população mundial; inicio tipicamente na 2ª-3ª décadas (homens: 18-25 anos; mulheres: 25-35 anos); grande carga global de incapacitação. Sintomas divididos em:

• Sintomas positivos (ganho de função): psicose (delírios, alucinações — especialmente auditivas), pensamento desorganizado, comportamento bizarro → respondem melhor a antipsicóticos
• Sintomas negativos (perda de função): embotamento afetivo, alogia (redução de fala), avoliçao (falta de motivação), anedonia, isolamento social → menos responsivos; associados a pior prognóstico funcional
• Sintomas cognitivos: déficits em memória de trabalho, atenção, função executiva → grande impacto funcional; poucos tratamentos eficazes

HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA:

Dopamina como neurotransmissor — 4 vias dopaminérgicas principais:

1. Via mesolímbica (ATV → nucleus accumbens, amígdala, hipocampo): sistema de recompensa e motivação; HIPERatividade dopaminérgica nessa via → sintomas POSITIVOS (psicose, alucinações, delírios); os antipsicóticos bloqueiam D2 aqui → reduzem psicose
2. Via mesocortical (ATV → córtex pré-frontal): função cognitiva e afeto; HIPOatividade dopaminérgica aqui → sintomas NEGATIVOS e cognitivos; antipsicóticos D2 que aumentam a hipofunção cortical pioram sintomas negativos
3. Via nigroestriatal (substância negra → striatum/corpo estriado): controle motor extrapiramidal (como nas gânglios da base do Parkinson); bloqueio D2 nessa via pelos antipsicóticos → sintomas extrapiramidais (SEP): parkinsonismo farmacológico (rigidez, bradicinesia, tremor), acatisia, distonia aguda
4. Via tuberoinfundibular (hipotálamo → hipófise anterior): dopamina tônica inibe a liberação de prolactina; bloqueio D2 aqui → sem inibição → hiperprolactinemia: galactorreia, amenorreia, disfunção sexual, osteoporose; especialmente com haloperidol, risperidona e paliperidona

Receptores de dopamina:

• D1, D5: acoplados a Gs → aumentam cAMP; importantes para cognição pré-frontal (agonismo D1 melhora cognição)
• D2, D3, D4: acoplados a Gi → reduzem cAMP; D2 é o alvo principal de TODOS os antipsicóticos

Outros receptores relevantes (diferem entre os antipsicóticos e explicam o perfil de EAs):

• 5-HT2A (serotonina): os atípicos têm alta afinidade → inversão do efeito dopaminérgico cortical (5-HT2A inibe dopamina no córtex; bloqueio de 5-HT2A libera dopamina no CPF → menos sintomas cognitivos e negativos)
• H1 (histamina): bloqueio → sedação, ganho de peso
• M1, M2 (muscarínico): bloqueio → anticolinérgico — boca seca, constipação, retenção urinária, visão turva, delirio
• α1 (adrenérgico): bloqueio → hipotensão ortostática, tontura

Haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona e aripiprazol — farmacologia e toxicidade

HALOPERIDOL (Haldol® — Janssen; genérico) — ANTIPSICÓTICO TÍPICO (1ª geração / convencional):

Mecanismo: antagonista POTENTE e SELETIVO do receptor D2 (Ki ~ 1 nM; muito alta afinidade) com pouca atividade em 5-HT2A, H1, M1 → efeito antipsicótico potente (via mesolímbica) MAS ALTO RISCO de SEP (via nigroestriatal: sem 5-HT2A para compensar)

Sintomas extrapiramidais (SEP) — principal limitação do haloperidol:

• Distonia aguda (horas a dias após início): espasmo muscular involuntário → torcicolo, crise oculógira (olhos giram para cima), opistótono (contração dos músculos paravertebrais); mais em jovens e homens; tratamento: difenidramina 25-50 mg IM/IV ou biperideno 5 mg IM → alívio em minutos
• Parkinsonismo farmacológico (dias a semanas): rigidez, bradicinesia, tremor em repouso, marcha festinante → indistinguível do Parkinson idiopático; reversível ao reduzir dose ou trocar para atípico; tratar: biperideno (anticolinérgico), amantadina
• Acatisia (dias a semanas): inquietação motora interna intensa, incapacidade de ficar parado, compulsão de mover as pernas; a mais angustiante para o paciente; frequentemente confundida com piora da agitação psicótica → NÃO aumentar o haloperidol; tratar: propranolol 20-40 mg/dia (o mais eficaz), mirtazapina, lorazepam
• Discinesia tardia (meses a anos de uso): movimentos involuntários orobucofaciais (mastigação, lamber lábios, sacolejar da língua, caretear), coreoatetose de membros; prevalência 20-30% com típicos usados por > 1 ano; pode ser IRREVERSÍVEL após suspensão; mais em idosos, mulheres; tratamento: reduzir dose, trocar para clozapina (a única a reverter parcialmente a DT); tetrabenazina/valbenazina/deutetrabenazina (inibidores de VMAT2 — aprovados para DT)

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM): emergência médica rara (0.02-3%) mas com mortalidade alta (5-20%); tríade: hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica + confusão; elevação de CPK (rabdomiólise); pode ocorrer com qualquer antipsicótico; suspeita → suspender antipsicótico imediatamente; tratamento: dantroleno IV (relaxante muscular, inibe liberação de Ca²⁺ do RS), bromocriptina (agonista dopaminérgico), suporte intensivo

Usos do haloperidol: delírio na UTI (haloperidol IV/IM para agitação aguda); sedação emergencial em psicose aguda (Haldol 5-10 mg IM ± midazolam — precaução com QTc); manutenção em esquizofrenia (oral) onde custo/adesão é preocupação; forma depot (decanoato IM a cada 4 semanas) para adesão em pacientes que não tomam medicação

CLOZAPINA (Leponex® — Novartis; Clopine® — genérico) — O ANTIPSICÓTICO ATÍPICO ORIGINAL:

Mecanismo: antagonista de perfil amplo de receptores com BAIXA afinidade para D2 (ao contrário do haloperidol) + ALTA afinidade para: D4, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, α1 → praticamente sem SEP (D2 baixo) e sem hiperprolactinemia

O único antipsicótico comprovado para esquizofrenia REFRATÁRIA: > 2 antipsicóticos adequados falharam → clozapina; 30-60% dos refratários respondem; também eficaz para comportamento suicida em esquizofrenia (reduz risco de suicídio)

AGRANULOCITOSE — o grande risco da clozapina:

• Incidência: 1-2% dos pacientes; mecanismo: toxicidade idiossincrática (não dose-dependente) nos precursores granulocitopoéticos; pico de risco nos primeiros 3-6 meses de tratamento; fatores de risco: sexo feminino, descendência judaica Asquenazi, certos haplótipos HLA (DQB1*05:02, B*38:01)
• Monitoramento OBRIGATÓRIO: hemograma semanal nas primeiras 18 semanas (12-18 semanas dependendo do protocolo), depois quinzenal até 1 ano, depois mensal → SUSPENDER imediatamente se: neutrófilos < 1500/mm³ (neutropenia moderada) → interrupção temporária + monitoramento; < 500/mm³ (agranulocitose) → suspensão PERMANENTE; é proibido reiniciar após agranulocitose confirmada (possível recorrência fatal)
• Programa de monitoramento: no Brasil, REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) com hemogramas registrados antes de cada dispensação — sem hemograma recente → sem medicamento

Outros efeitos adversos da clozapina:

• Miocardite (primeiras 8 semanas): febre, dispneia, taquicardia, elevação de troponina; rara mas potencialmente fatal; monitorar troponina e PCR nas primeiras semanas
• Síndrome metabólica: ganho de peso PRONUNCIADO (> 5 kg em 10 semanas), diabetes, dislipidemia (H1 e 5-HT2C bloqueio → apetite + insulinoresistência)
• Hipersalivação (paradoxal — agonismo em M4 salivar), sedação excessiva (H1), hipotensão ortostática (α1), constipação grave, crises convulsivas (dose-dependente > 600 mg/dia)

OLANZAPINA (Zyprexa® — Eli Lilly; genérico) — atípico:

• Perfil similar à clozapina (D2 moderado + 5-HT2A alto + H1 + M1) mas SEM agranulocitose
• Alta eficácia para sintomas positivos e algum benefício em negativos
• Síndrome metabólica: o maior risco — ganho de peso > 10 kg em meses, diabetes tipo 2 de novo, dislipidemia; monitorar glicemia, peso e lipídeos mensalmente nos primeiros 3 meses
• Sedativo (H1) → útil em agitação aguda (IM: 10 mg IM para psicose aguda; CUIDADO se combinado com lorazepam IM → colapso respiratório/cardiovascular — usar com cautela)
• Dose: 5-20 mg/dia

RISPERIDONA e PALIPERIDONA (9-OH-risperidona — metabólito ativo):

• Antagonistas D2 de potência alta + 5-HT2A moderado; SEM atividade M1 (sem efeitos anticolinérgicos) → mais extrapiramidal que olanzapina em doses altas
• Hiperprolactinemia significativa (maior entre os atípicos — devido à fraca penetração no SNC, altos níveis periféricos de D2): galactorreia, amenorreia, disfunção erétil; monitorar prolactina
• Menor síndrome metabólica que olanzapina/clozapina
• Paliperidona: disponível em formas de longa ação (LAI — Long-Acting Injectable): Invega Sustenna® (mensal IM) e Invega Trinza® (trimestral IM) → ideal para aderência

ARIPIPRAZOL (Abilify® — Otsuka; genérico) — AGONISTA PARCIAL D2:

• Mecanismo único: não é antagonista de D2, mas agonista parcial de D2 e D3 (também 5-HT1A agonista parcial, 5-HT2A antagonista) → age como ESTABILIZADOR do tônus dopaminérgico: quando dopamina está ALTA (psicose) → reduz o efeito; quando dopamina está BAIXA (cognição/afeto) → aumenta levemente
• Resultado: eficácia antipsicótica + MENOS SEP + MENOS sedação + MENOS síndrome metabólica + MENOS hiperprolactinemia
• Efeitos adversos: acatisia (mais frequente que outros atípicos — paradoxal com agonismo parcial), insônia, náusea, cefaleia
• Brexpiprazol (Rexulti®) e cariprazina (Reagila® — aprovada para sintomas negativos proeminentes em esquizofrenia) são agonistas parciais de D2/D3 de nova geração

QUETIAPINA (Seroquel® — AstraZeneca; genérico): bloqueio D2 MUITO baixo → quase sem SEP; sedativo potente (H1); ganho de peso significativo; muito usada em distúrbios de humor (depressão bipolar, insônia em baixas doses); doses baixas (25-50 mg) são populares como hipnótico (uso off-label)

ZIPRASIDONA (Geodon® — Pfizer): menor impacto no peso; mas prolonga QTc — ECG obrigatório antes; tomar com alimento (absorção aumenta 2x com alimentos)

Perguntas frequentes sobre antipsicóticos