O Que É Grelina? Hormônio da Fome, Acilação, GH e Cirurgia Bariátrica

Grelina: Descoberta, Acilação Única e Receptor GHSR1a

Descoberta de grelina como ligante do receptor órfão GHSR

• GHSR (Growth Hormone Secretagogue Receptor): receptor orfão clonado em 1996 (Howard et al.)

- GHSR1a: isoforma funcional plena; ativado por secretagogos sintéticos de GH (MK-677, hexarelina) mas ligante endógeno desconhecido

• Kojima et al. (1999, Nature): clonagem do ligante endógeno do GHSR do estômago de rato → 'ghrelin'

- Nome: de 'ghre' (radiz Proto-Indo-Europeu de 'crescer') + 'relin' (release) = secretagogo de GH - Grelina: 28aa; acilação em Ser3 (descoberta inesperada — acilação pós-translacional rara!)

A acilação de Ser3 — o que torna a grelina única

• Grelina acilada (acyl-ghrelin, AG): Ser3 acilado com ácido octanóico (C8:0) ou ácido decanoico (C10:0)

- ~30% da grelina circulante é grelina acilada (AG) → forma biologicamente ativa no GHSR1a - ~70% é des-acil-grelina (DAG) → sem acilação em Ser3 → não ativa GHSR1a classicamente

• GOAT (Ghrelin O-Acyltransferase): enzima que realiza a acilação de Ser3

- Gene: MBOAT4 (Membrane Bound O-Acyltransferase Domain Containing 4), cromossomo 8 - GOAT usa triglicerídeos de cadeia média (C8, C10) como substrato de acilação - GOAT expressa: mucosa gástrica (principal), intestino delgado, hipotálamo - Dieta rica em TCM (triglicerídeos de cadeia média): ↑GOAT → ↑acil-grelina? - Inibidores de GOAT: bloqueiam a acilação → ↓AG circulante → possível anti-obesidade? (hipótese)

• Des-acil-grelina (DAG): biologicamente ativa em receptores alternativos (não GHSR1a)

- DAG age via receptor não-identificado completamente → efeitos metabólicos distintos de AG - DAG pode OPOR-SE a alguns efeitos de AG? — paradoxo - DAG: anti-diabético (↑sensibilidade à insulina em células β) + neuroprotetor?

Gene GHRL e processamento

• Gene: GHRL (Ghrelin/Obestatin Prepropeptide), cromossomo 3p25.3

- Pré-pro-grelina (117aa) → sinal → pró-grelina → grelina (28aa) + Obestatin (23aa) - Obestatin: C-terminal de pré-pro-grelina; inicialmente chamado de 'antagonista de grelina' (2005) → controverso - Obestatin via GPR39: efeitos gastrointestinais opostos à grelina (↓motilidade)? - Evidências para obestatin: conflitantes; seu papel fisiológico é debatido

Receptor GHSR1a

• Gene: GHSR (Growth Hormone Secretagogue Receptor), cromossomo 3q26.2
• GPCR Classe A; constitutivamente ativo (50% de atividade basal sem ligante!)

- Sinalização: Gαq → ↑PLC → ↑IP3 → ↑Ca²⁺ + DAG → PKC - Também: Gαi/o (em alguns tecidos) e β-arrestina - Atividade constitutiva: importante — pode explicar efeitos de liberação basal de GH mesmo sem grelina

• Distribuição de GHSR1a:

- Hipotálamo arcuato (ARC): neurônios NPY/AgRP (orexigênicos) + neurônios de GH-RH - Hipófise (células somatotróficas): liberação de GH - Estômago: grelina age localmente (parácrino) para controlar motilidade? - Nervo vago: aferentes vagais gástricos → transmissão do sinal de fome para NTS - Região tegmental ventral (VTA): grelina → DA → recompensa alimentar - Hipocampo: cognição e humor? - Coração, osso, músculo

Produção de grelina — regulação

• Células X/A (células P/D1) do fundo gástrico: principal fonte (> 60% da grelina circulante)

- Células 'fechadas' (não expostas ao lúmen): reguladas por sinalização hormonal e neural - Inervação vagal: ↑grelina (via M1R colinérgico) — nervo vago estimula grelina - Somatostatina: ↓grelina (via SST2/3 nas células X/A) - Insulina: ↓grelina (via IGF-1R ou indiretamente)

• Regulação fisiológica:

- ↑Grelina: jejum (máximo antes de comer), hipoglicemia, sono, exercício físico moderado, corticosteroides - ↓Grelina: ingestão alimentar (↓em 1-2h pós-prandial), leptina, PYY, GLP-1, obesidade, gastrectomia - Obesidade: ↓grelina basal (paradoxo — obesos têm grelina baixa mas ainda comem demais) - O ritmo é perturbado: em eutróficos, grelina sobe antes da refeição e cai depois; em obesos, a queda pós-prandial pode ser menor

Grelina no Apetite, GH, Reprodução e Músculo

Grelina como orexigênico — o 'hormônio da fome'

• Grelina IV em humanos: ↑↑↑ apetite e ingestão alimentar (estudo Wren et al., NEJM 2001-ish)

- Primeiro 'hormônio periférico' identificado que ESTIMULA o apetite (antes, todos os periféricos eram anorexígenos: leptina, PYY, GLP-1, CCK) - Grelina: único hormônio periférico que estimula a fome de forma consistente - Mecanismo: grelina → GHSR1a nos neurônios NPY/AgRP do ARC hipotalâmico → ↑NPY + ↑AgRP → ↑apetite + ↓gasto energético - Grelina também age via nervo vago (aferentes vagais gástricos → NTS) → transmite sinal de fome centralmente

• Grelina e ciclo alimentar:

- Padrão: grelina ↑ em 1-2h antes de cada refeição habitual → pico máximo antes de comer → queda após ingestão - Sinaliza 'hora de comer' — parte do relógio circadiano alimentar - Distúrbio em obesidade: curva de grelina aplanada → menor pico antes das refeições?

Grelina e secreção de GH

• GHSR1a nas células somatotróficas hipofisárias: grelina → ↑GH (secretagogo de GH mais potente identificado)

- Sinergismo: grelina + GHRH → efeito de GH muito maior que qualquer um isolado - Grelina hipotalâmica (endógena): pode ser o principal sinalizador de pulsatilidade do GH? - GHSR1a em neurônios GHRH: grelina → ↑GHRH → ↑GH (via hipotálamo)

• Secretagogos sintéticos de GH: usam o mesmo receptor (GHSR1a)

- MK-677 (ibutamoren): oral, ativo por meses → ↑GH + ↑IGF-1 de forma sustentada - Hexarelina, GHRP-6, GHRP-2: peptídeos sintéticos que ativam GHSR1a → ↑GH

• Grelina e eixo GH/IGF-1: contribui para os efeitos anabólicos e de crescimento; menor em idosos (correlação com sarcopenia?)

Grelina e reprodução — eixo HPG

• Grelina em alta: jejum → ↓GnRH → ↓LH/FSH → ↓reprodução (similar à leptina baixa)

- Mensagem: sem comida → sem reprodução - GHSR1a em neurônios kisspeptinérgicos: grelina → ↓kisspeptina → ↓GnRH pulsátil - Antagonismo grelina-leptina: leptina ↑ reprodução; grelina ↓ reprodução — sensores opostos do balanço energético

• Ovários: GHSR1a nas células foliculares e luteínicas → grelina modula esteroidogênese ovariana?
• Masculino: GHSR1a nos testículos → grelina pode ↓testosterona (inibe Leydig)?

Grelina e músculo / composição corporal

• Músculo esquelético: GHSR1a; grelina → ↑captação de glicose + ↑lipogênese OU ↑oxidação de lipídios? — controverso
• Caquexia cardíaca e câncer:

- ↓Grelina em pacientes com caquexia (paradoxo — pouca comida mas grelina baixa?) - Ou: mecanismo de grelina pró-orexígeno está comprometido no estado caquético - Grelina exógena para caquexia: estudos piloto em câncer e IC → ↑massa muscular + ↑apetite?

• GHSR1a e inflamação: grelina tem efeito anti-inflamatório via ↓NFkB em macrófagos (via GHSR1a)?

Grelina após Cirurgia Bariátrica e Motilidade Gástrica

Grelina na cirurgia bariátrica — redução permanente

• Gastrectomia vertical (sleeve gastrectomy):

- Remove 80% do fundo gástrico (onde estão as células X/A) → ↓↓↓ grelina circulante (50-80% de queda) - Grelina baixa pós-sleeve: contribui significativamente para ↓apetite + ↓peso pós-operatório - Diferente de banda gástrica: banda não remove células X/A → grelina pode inclusive ↑ pós-banda

• Bypass gástrico em Y de Roux (BGYR):

- Redução de grelina: moderada (30-50%) vs. sleeve — não remove o fundo, mas o exclui do trânsito alimentar - Mas: BGYR tem grande queda de grelina apesar de não remover o fundo completamente → hipótese: redução vagal? - BGYR vs. sleeve em grelina: ↓grelina mais acentuada com sleeve

• Duodenal switch (DS): semelhante ao sleeve em relação à grelina
• Importância: ↓grelina pós-bariátrica é um dos mecanismos hormonais que explicam perda de peso > do que seria esperado só por restrição calórica

Grelina e motilidade gástrica — efeito procinético

• GHSR1a nas células de Cajal (marcapasso gástrico) e nos neurônios mioentéricos:

- Grelina → ↑motilidade antral → ↑esvaziamento gástrico → ↑CMM (Complexo Motor Migrante) - Efeito similar à motilina (via MLNR) mas via GHSR1a - Grelina e motilina: receptores homólogos (GHSR e MLNR) → efeitos procinéticos sobrepostos

• Gastroparesia:

- ↓Grelina (e ↓resposta ao GHSR1a) em gastroparesia diabética? - Células de Cajal reduzidas em gastroparesia DM → menos resposta a grelina endógena

Relamorelin (RM-131) — análogo de grelina para gastroparesia

• Relamorelin: heptapeptídeo sintético, agonista seletivo do GHSR1a

- Subcutâneo 10 µg/kg ou 100 µg/kg 2× ao dia - Fase II em gastroparesia diabética (Camilleri et al., Gastroenterology 2017): - ↑esvaziamento gástrico (cintilografia) vs. placebo (p<0.001) - ↓sintomas (náusea, vômito, distensão, plenitude) - Dose 100 µg: melhor eficácia - Fase III (DIGEST-1 e DIGEST-2): em andamento para gastroparesia diabética - Vantagem sobre eritromicina: sem taquifilaxia aparente + sem efeitos antibióticos + ↑ GH como efeito colateral menor

• Outros agonistas GHSR1a para gastroparesia: capromorelin (oral) — fase II

Grelina e cognição / humor

• GHSR1a no hipocampo: grelina → ↑neurogênese hipocampal? + ↑LTP (long-term potentiation)

- Modelos de privação alimentar: ↑grelina → ↑memória espacial e de reconhecimento - Estresse crônico: ↑grelina como resposta adaptativa? — 'stress buffer'? - Grelina no estresse: paradoxalmente pode ter efeito ansiolítico em alguns modelos (vs. efeito depressivo de KOR/dinorfina) - Alzheimer: ↑grelina pode compensar perda de neurônios hipocampais? — hipótese

• Depressão: ↑grelina em depressão melancólica? — grelina como marcador de anorexia-depressão?

- GHSR1a: alvo potencial para antidepressivos? — agentes que aumentam grelina?

Antagonistas de GHSR1a — anti-obesidade?

• Inibir grelina = ↓apetite = perda de peso?

- Anticorpo anti-grelina ou antagonistas GHSR1a: reduzem apetite em roedores; eficácia clínica limitada - Problema: obesos já têm grelina BAIXA; ↓ainda mais pode ter benefício pequeno? - Inibidores GOAT: ↓acilação de grelina → ↓AG → menos apetite? - Nenhum antagonista de GHSR1a aprovado clinicamente para obesidade

Des-acil-Grelina, Obestatin e Perspectivas Clínicas

Des-acil-grelina (DAG) — forma inativa mas biologicamente ativa?

• DAG: 70% da grelina circulante; não ativa GHSR1a; considerada 'inativa' por décadas
• Evidências de atividade biológica de DAG:

- DAG exógena: efeitos cardioprotétores, neuroprotetores e anti-apoptóticos (via receptores não-GHSR1a) - DAG pode ANTAGONIZAR alguns efeitos de AG (grelina acilada) na célula β pancreática? - DAG: ↑sensibilidade à insulina e ↓glicemia (via ação nos cardiomiócitos e músculo? — hipótese) - Receptor de DAG: um receptor putativo chamado 'ghrelin receptor non-acylated form' existe mas não identificado molecularmente?

• Razão DAG/AG: pode ter valor diagnóstico?

- Câncer gástrico: ↑AG + ↓DAG (razão alterada)? - Anorexia nervosa: razão DAG/AG perturbada?

• Desafio metodológico: dosagem de AG vs. DAG requer amostras estabilizadas imediatamente (acilação lábil)

Obestatin

• Obestatin: 23aa C-terminal de pré-pro-grelina; co-clivado com grelina
• Zhang et al. (2005, Science): obestatin via GPR39 → ↓apetite (anti-grelina?) + ↓motilidade GI + ↑saciedade

- Criou expectativa de 'natural anti-ghrelin'

• Controvérsia: múltiplos grupos não replicaram os efeitos de obestatin; muitos estudos negativos
• Status atual (2024): papel de obestatin altamente controverso; GPR39 pode não ser seu receptor verdadeiro
• Não tem uso clínico nem aplicação terapêutica atual

Perspectivas clínicas de grelina/GHSR1a

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Grelina na Interface com Secretagogos de GH e Estratégias de Emagrecimento

A grelina é o único hormônio periférico identificado que estimula o eixo GH-IGF-1 via GHSR1a hipotalâmico, tornando-a a base fisiológica dos secretagogos de GH orais como o MK-677 (ibutamoren). Esse mecanismo compartilhado explica por que secretagogos de GH aumentam o apetite como efeito colateral — eles mimetizam a ação orexigênica da grelina endógena nos neurônios NPY/AgRP hipotalâmicos.

Essa interface cria uma tensão clínica relevante: enquanto a grelina estimula tanto GH quanto apetite, terapias focadas em emagrecimento buscam justamente suprimi-la. O sleeve gástrico elimina até 80% das células produtoras de grelina do fundo gástrico, sendo parte central do seu mecanismo de perda de peso. Para aprofundar sobre secretagogos e suas diferenças, veja secretagogos de GH: como escolher e MK-677 para que serve. Explore também o hub de emagrecimento para estratégias integradas.

Grelina e Circuito de Recompensa Alimentar

Além do hipotálamo, a grelina age na área tegmental ventral (VTA) — centro de recompensa dopaminérgico — onde o GHSR1a estimula a liberação de dopamina e amplifica a motivação por alimentos calóricos. Esse mecanismo faz da grelina um regulador não apenas da fome homeostática (quantidade) mas também da fome hedônica (prazer e preferência alimentar). Modelos animais mostram que grelina elevada aumenta a preferência por alimentos ricos em gordura e açúcar, independentemente do estado de saciedade calórica.

Essa dualidade — fome homeostática via ARC/NPY e fome hedônica via VTA/DA — explica por que reduzir a grelina isoladamente (como no sleeve gástrico) pode suprimir o apetite de forma mais completa do que simplesmente restringir calorias. A grelina também modula o eixo HPA (hipotálamo-hipófise-adrenal): estresse crônico eleva grelina, que por sua vez amplia a busca por alimentos palatáveis como resposta comportamental ao estresse. Para estratégias de emagrecimento, veja o hub de emagrecimento.

Grelina, Sarcopenia e o Eixo GH-IGF-1 no Envelhecimento

Com o envelhecimento, os níveis de grelina tendem a cair — paradoxalmente, considerando que idosos frequentemente perdem apetite. Esse declínio contribui para a redução da pulsatilidade de GH observada no envelhecimento: menos grelina → menos estímulo ao GHSR1a hipofisário → menor amplitude dos pulsos de GH → menos IGF-1 → maior risco de sarcopenia e osteopenia.

Essa cascata é a base para o interesse nos secretagogos de GH como o MK-677 em populações idosas: ao ativar GHSR1a independentemente da grelina endógena, podem restaurar parcialmente o eixo GH-IGF-1. No entanto, a ação orexigênica do GHSR1a permanece como efeito colateral — um trade-off a considerar em idosos com peso adequado ou obesidade sarcopênica. O relamorelin, com atividade mais gastro-específica, pode oferecer benefícios sem a amplificação de apetite. Para o contexto de longevidade, veja longevidade e biohacking com peptídeos.

Grelina, Sono e Ritmo Circadiano

A grelina segue um padrão circadiano claro: os picos ocorrem antes das refeições habituais e durante a noite, correlacionando-se com os picos de GH do sono. Durante o sono profundo (ondas lentas, N3), a grelina estimula o eixo GH-IGF-1, contribuindo para a reparação tecidual noturna e para a consolidação de massa muscular. A privação de sono eleva consistentemente os níveis de grelina de jejum e reduz os de leptina — criando o substrato hormonal para maior apetite e preferência por alimentos calóricos no dia seguinte.

Estudos de privação de sono (5-6 horas por 2 semanas) mostram aumento de ~15-28% na grelina e queda de ~15-18% na leptina, resultando em aumento médio de ingestão calórica de 300-500 kcal/dia. Esse mecanismo é uma das conexões hormonais que liga a privação de sono crônica à obesidade. Qualidade de sono adequada — 7-8 horas — é, portanto, parte de qualquer estratégia de controle de peso que envolva modulação hormonal. Para estratégias integradas, veja o hub de emagrecimento.