O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e a síntese de cortisol
Cortisol — o principal glucocorticoide humano — sintetizado no córtex adrenal (zona fasciculada) a partir do colesterol via uma cascata de enzimas esteroidogênicas:
Eixo HPA (Hipotálamo-Pituitária-Adrenal):
- CRH (Corticotropin-Releasing Hormone): secretado pelo hipotálamo → pituitária anterior
- ACTH (Adrenocorticotropic Hormone / Corticotropina): secretado pela pituitária anterior → córtex adrenal
- Cortisol: secretado pelo córtex adrenal → circulação → órgãos-alvo
- Feedback negativo: cortisol suprime CRH e ACTH (feedback longo) e ACTH suprime CRH (feedback curto)
Ritmo circadiano de cortisol:
- Pico matutino ~8h (250-500 nmol/L); nadir à meia-noite (~50-100 nmol/L)
- Cortisol acordar (CAR — Cortisol Awakening Response): ↑ 50-100% nos 30-60 min pós-despertar → prepara metabolismo para o dia
- Em doenças e estresse: eixo HPA ativado continuamente → cortisol elevado tonicamente
Síntese do cortisol:
- Colesterol → Pregnenolona (via P450scc/CYP11A1 — transportado por StAR) → Progesterona → 17-OH-Progesterona → 11-Desoxicortisol → Cortisol (via CYP11B1/11β-hidroxilase)
- Em angústia: ACTH → StAR ↑ → mais colesterol nas mitocôndrias → mais cortisol
Transporte: 75% cortisol ligado à CBG (Corticosteroid-Binding Globulin/transcortina), 15% à albumina, apenas 10% livre (biologicamente ativo)
Receptor GR (Glucocorticoid Receptor / NR3C1):
- Membro da superfamília de receptores nucleares (classe I — homodímero)
- No citoplasma: inativo ligado a HSP90, HSP70, FKBP52 (imunofillinas) → mantido em conformação inativa
- Cortisol/GC entra na célula → liga GR → dissociação de HSPs → GR transloca para núcleo → homodímero → liga a GREs (Glucocorticoid Response Elements) → ativa ou reprime genes-alvo
Mecanismo de ação anti-inflamatório dos glucocorticoides
Mecanismos anti-inflamatórios dos GC (múltiplos e complementares):
Genômico (principal) — via GR:
- Transativação de GREs positivos: GR homodímero → liga a GREs → ativa genes anti-inflamatórios: lipocortina-1 (inibe PLA₂ → menos AA livre), GILZ (inibe NF-κB/AP-1), MKP-1 (inibe MAPK p38)
- Transrepressão (GR monômero): GR monomero liga a co-ativadores de NF-κB e AP-1 → inibe transcrição de genes pró-inflamatórios (IL-1β, IL-6, TNF-α, Cox-2, iNOS) sem se ligar ao DNA
- Transrepressão = benefício anti-inflamatório com menos efeitos metabólicos da transativação
Efeitos celulares dos GC:
- Reduzem produção de IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, IFN-γ
- Inibem COX-2 e PLA₂ → menos prostaglandinas
- Induzem apoptose de eosinófilos, linfócitos (esplenócitos T e B)
- Redistribuem linfócitos de sangue periférico para tecidos linfóides (linfopenia periférica)
- Inibem diferenciação de células dendríticas
- Inibem recrutamento de neutrófilos (mas paradoxalmente aumentam contagem de neutrófilos no sangue por redução de apoptose e liberação de medula)
GC não-genômicos (rápidos — segundos a minutos):
- GR em membrana → ativa PI3K/AKT rapidamente
- Interação com proteínas de membrana (NF-κB citoplasmático)
- Importantes para efeitos rápidos de altas doses (metilprednisolona em pulsoterapia)
Glucocorticoides e HDAC2:
- GC ativam GR → liga a HDAC2 → HDAC2 desacetila histonas em genes inflamatórios → silenciamento
- Tabagismo e estresse oxidativo inativam HDAC2 → resistência a corticoides em DPOC grave
- Teofilina em baixa dose restaura HDAC2 → melhora sensibilidade a GC em DPOC
Glucocorticoides clínicos: indicações, potência e efeitos adversos
Potência relativa e equivalência: | GC | Potência Anti-inf. | Potência Miner. | Meia-vida | Via | |---|---|---|---|---| | Hidrocortisona | 1 | 1 | 8-12h | IV, oral, tópico | | Prednisona/prednisolona | 4 | 0.8 | 12-36h | Oral | | Metilprednisolona | 5 | 0.5 | 12-36h | IV/oral | | Triamcinolona | 5 | 0 | 12-36h | IA, IM | | Dexametasona | 25 | 0 | 36-54h | IV/oral | | Budesonida | 40 (inalada) | 0 | inalada | Inalado/nasal | | Fludrocortisona | 10 | 125 | 18-36h | Oral (miner.) |
Indicações clínicas principais:
- Asma/DPOC: corticosteroides inalados (ICS) — budesonida, fluticasona, beclometasona; sistêmicos em exacerbações
- Artrite reumatoide e doenças inflamatórias sistêmicas: prednisona 5-60 mg/dia
- Doenças autoimunes (LES, vasculite, miosite): prednisona ± pulsoterapia (metilprednisolona IV)
- Transplante: imunossupressão
- Crise adrenal/insuficiência adrenal: hidrocortisona IV
- Choque séptico: dexametasona (RECOVERY trial 2020) — reduziu mortalidade em COVID grave e ventilados → 6 mg/dia por 10 dias
- Meningite bacteriana: dexametasona IV 4 dias → menos complicações neurológicas
- Edema cerebral de tumor: dexametasona
- Profilaxia de DNPC em prematuro: betametasona IM pré-natal → matura pulmões fetais
Efeitos adversos do uso crônico sistêmico:
- Metabólicos: hiperglicemia/diabetes (GR ativa G6Pase, PEPCK → gluconeogênese; inibe GLUT4 em músculo); dislipidemia (↑TG, ↑LDL)
- Musculoesquelético: osteoporose/fraturas (inibe osteoblastos, ativa osteoclastos via RANKL; menos Ca absorção intestinal) → FRAX + Ca/VitD/bisfosfonato em uso prolongado
- Cardiovascular: HAS (retenção de Na via receptores MR, além de GR), aterosclerose acelerada
- Imunológico: imunossupressão → infecções oportunistas (Pneumocystis jiroveci/PCP — profilaxia com sulfametoxazol se >20 mg prednisona por >1 mês)
- Psiquiátrico: insônia, euforia, psicose (dose-dependente)
- Ocular: catarata subcapsular posterior, glaucoma
- Gastrointestinal: úlcera péptica em combinação com AINEs (AAS+GC: risco 15x maior que placebo)
- HPA supressão: uso prolongado → supressão do eixo HPA → insuficiência adrenal ao parar → NUNCA parar abruptamente se >2-3 semanas em doses > equivalente a 7.5 mg prednisona/dia
Síndrome de Cushing e insuficiência adrenal
Síndrome de Cushing — excesso de glicocorticoides:
Exógena (mais comum): uso de corticosteroides sistêmicos > 6-8 semanas
Endógena:
- Cushing ACTH-dependente (80%): tumor hipofisário produtor de ACTH (Doença de Cushing, 70%) ou ACTH ectópico (carcinoma de pulmão pequeno, 10%)
- Cushing ACTH-independente (20%): adenoma ou carcinoma adrenal produtor de cortisol
Manifestações clínicas:
- Fácies lunar, obesidade central, giba dorsal de búfalo, estrias violáceas
- Hirsutismo, acne, amenorreia
- Hipertensão, diabetes, osteoporose, fraqueza muscular proximal
- Depressão, instabilidade de humor, insônia
- Diagnóstico: cortisol urinário de 24h, teste de supressão com dexametasona, cortisol salivar noturno
Tratamento de Cushing:
- Cirurgia hipofisária (transesfenoidal) — padrão para Doença de Cushing
- Adrenalectomia bilateral para Cushing adrenal
- Inibidores de esteroidogênese (para Cushing ectópico, pré-cirurgia, inoperável):
- Metirapona: inibe CYP11B1 (11β-hidroxilase) → menos cortisol → ↑ ACTH (retroalimentação) → hirsutismo (via andrógenos precursores) - Osilodrostat (Isturisa® — Recordati): inibidor de CYP11B1 — 1ª linha oral para Cushing endógeno; aprovado FDA 2020 - Levoquetoconazol (Recorlev): isômero do cetoconazol com inibição de CYP11A1/CYP11B1; aprovado 2021 - Mifepristona (Korlym): antagonista GR — para Cushing com hiperglicemia/DM2 refratária
Insuficiência Adrenal (IA):
- Primária (Doença de Addison): destruição do córtex adrenal → falta de cortisol + aldosterona
- Autoimune (90%), TB, hemorragia adrenal, doenças infiltrativas - Hiperpigmentação (↑ ACTH → MSH), hipotensão, hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia - Tratamento: hidrocortisona 15-25 mg/dia + fludrocortisona 0.1 mg/dia
- Secundária (hipopituitarismo): falta de ACTH → cortisol baixo mas aldosterona intacta
- Crise adrenal (emergência): hipotensão, vômito, dor abdominal, alteração de consciência → hidrocortisona 100 mg IV bolus + hidratação intensa
- Sick-day rules: dobrar/triplicar dose de hidrocortisona em doença febril/cirurgia/trauma
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