Gabapentina e pregabalina — dor neuropática, fibromialgia e epilepsia: subunidade α2δ dos canais de Ca²⁺, mecanismo de ação, dependência e uso racional

Dor neuropática — fisiopatologia e mecanismo de ação dos gabapentinoides

DOR NEUROPÁTICA — definição e epidemiologia: Dor causada por lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial (ao contrário da dor nociceptiva que é causada pela ativação de nociceptores intactos). Prevalência: 7-10% da população geral; subestimada e subtratada. Características clínicas: queimação, choques elétricos, agulhadas, frio doloroso; allodinia (dor a estímulo não-doloroso — toque suave) e hiperalgesia (resposta exagerada a estímulo doloroso).

Causas frequentes de dor neuropática:

• Neuropatia diabética periférica (NDP): complicação mais comum do DM (25-50% dos diabéticos); padrão em bota/luva (MMII mais afetados); queimação + dormência + hiperalgesia; relacionada à hiperglicemia crônica → degeneração de fibras Aδ e C
• Neuralgia pós-herpética (NPH): após episódio de herpes zoster — o VZV reativa nos gânglios sensoriais e destrói as fibras nervosas → dor persistente na área do dermatomo (típico em faixa no tórax/face) por meses a anos; mais frequente e grave em idosos e imunossuprimidos
• Neuralgia do trigêmeo: episódios fulminantes de dor elétrica unilateral na face; geralmente por compressão vascular do V craniano (artéria cerebelar superior — NVC); tratamento de primeira linha: carbamazepina
• Neuropatia periférica pós-quimioterapia (CIPN): vincristina, paclitaxel, oxaliplatina → destruição de fibras nervosas periféricas
• Dor central (pós-AVE, lesão medular, esclerose múltipla): dor de origem no SNC
• Síndrome do túnel do carpo, meralgia parestésica, ciatalgia, lombalgia com componente neuropático

FISIOPATOLOGIA DA DOR NEUROPÁTICA — sensibilização central e periférica:

1. Sensibilização periférica: neurônios nociceptivos lesados → expressão aumentada de canais Nav1.7/1.8 (Na⁺) e TRPV1 → maior excitabilidade; redução de canais K⁺ → menor limiar
2. Descargas ectópicas: neurônios lesados geram potenciais de ação espontâneos nos neuromas ou gânglios da raiz dorsal → dores espontâneas (queimação, choques)
3. Sensibilização central (wind-up e long-term potentiation no corno dorsal): input nociceptivo prolongado → ativação de receptores NMDA no corno dorsal medular → influxo de Ca²⁺ → fosforilação de proteínas → amplificação do sinal de dor; hiperexcitabilidade dos neurônios do corno dorsal → allodinia e hiperalgesia
4. Papel dos canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes (VGCCs) no corno dorsal: os terminais dos neurônios nociceptivos de 1ª ordem (fibras C, Aδ) fazem sinapse no corno dorsal espinhal e liberam glutamato e substância P dos terminais pré-sinápticos → esse processo depende da abertura de VGCCs (especialmente do tipo N e P/Q) nas terminações pré-sinápticas → influxo de Ca²⁺ → fusão de vesículas → liberação de neurotransmissores excitatórios
5. Subunidade α2δ-1 dos VGCCs: proteína auxiliar dos canais de Ca²⁺; expressa em baixos níveis no SNC normal; SUPEREXPRESSA em neurônios do gânglio da raiz dorsal e no corno dorsal espinhal após lesão nervosa → mais canais de Ca²⁺ ativos → mais liberação de glutamato/SP → mais excitação → dor neuropática

MECANISMO DOS GABAPENTINOIDES (gabapentina e pregabalina):

• Liga-se com ALTA AFINIDADE à subunidade α2δ-1 (e também α2δ-2) dos VGCCs → ligação ao sítio específico (diferente do sítio do Ca²⁺ — não compete com Ca²⁺; se liga à proteína auxiliar, não ao canal central)
• Resultado: redução do tráfico de canais de Ca²⁺ para a membrana pré-sináptica → menos canais ativos → menos influxo de Ca²⁺ durante despolarização → menos liberação de glutamato, substância P e CGRP nos terminais do corno dorsal → redução da excitação sináptica → menos wind-up e sensibilização central → analgesia
• Os gabapentinoides NÃO funcionam (ou funcionam pouco) em dor aguda/nociceptiva normal onde α2δ-1 não está superexpressa; funcionam principalmente em estados de sensibilização/hiperexcitabilidade (neuropática, crônica, central)
• Apesar do nome, NÃO são análogos funcionais do GABA (não ativam receptores GABA-A ou GABA-B; não agem em receptores GABA)

Gabapentina vs pregabalina — farmacocinética, indicações, doses e riscos

GABAPENTINA (Neurontin® — Pfizer; genérico; Gralise® — formulação XR):

Farmacocinética PROBLEMÁTICA — absorção dependente de transportador:

• Absorção intestinal por transportador L-aminoácido (LAT1/LAT2) — SATURÁVEL → absorção NÃO LINEAR: dose baixa (100-300 mg): ~60% absorvida; dose alta (1600+ mg): ~33% absorvida; aumentar a dose não aumenta proporcionalmente o nível sérico
• Meia-vida 5-7h → necessidade de 3x/dia (TID) para manter nível estável
• Sem metabolismo hepático → EXCRETADA pelos rins INALTERADA → ajustar em insuficiência renal (TFG < 30 mL/min: dose reduzida e intervalo maior; hemodiálise: suplementar após cada sessão)
• SEM interações por CYP (poucas interações medicamentosas — vantagem em politerapia)

PREGABALINA (Lyrica® — Pfizer; genérico):

Farmacocinética SUPERIOR:

• Absorção intestinal também por transportador LAT, mas NÃO SATURÁVEL nas doses terapêuticas → absorção LINEAR e proporcional à dose (75-150-300 mg: absorção ~90%, consistente)
• Meia-vida 6h → 2x/dia (BID) suficiente (vs 3x/dia da gabapentina)
• Início de ação mais rápido (1 semana vs 4-6 semanas para dose eficaz de gabapentina)
• Igualmente renal sem metabolismo hepático → ajustar na IR

INDICAÇÕES APROVADAS (com melhor evidência):

Ambas (gabapentina e pregabalina):

1. Epilepsia focal/parcial: terapia adjuvante (add-on) quando carbamazepina/levetiracetam não controlam; não são primeira linha em monoterapia
2. Neuropatia diabética periférica dolorosa (NDP): aprovada; NNT (number-needed-to-treat para 50% alívio) ~ 3-5; pregabalina mais estudada
3. Neuralgia pós-herpética (NPH): aprovada; NNT ~ 4

Pregabalina adicionalmente:

1. Fibromialgia: uma das três medicações aprovadas FDA para fibromialgia (junto com duloxetina e milnaciprana); dose de 150-300 mg/dia; reduz dor generalizada, distúrbio de sono e fadiga
2. Transtorno de ansiedade generalizada (TAG): aprovado na Europa (EMA) para TAG; alternativa não-benzodiazepínica; início de ação mais lento que BDZ mas sem dependência física

DOSES (adultos, ajustadas para função renal):

• Gabapentina: iniciar 100-300 mg à noite → aumentar a cada 3-7 dias; dose eficaz para dor neuropática: 1800-3600 mg/dia em 3 doses; para epilepsia: 900-3600 mg/dia
• Pregabalina: iniciar 75 mg 2x/dia → titular para 150-300 mg 2x/dia (300-600 mg/dia); máximo 600 mg/dia; fibromialgia: 150-300 mg/dia (doses maiores nem sempre eficazes e com mais EAs)

EFEITOS ADVERSOS (similares entre gabapentina e pregabalina):

• Sonolência/sedação (20-30%): dose-dependente; reduz com tempo em muitos pacientes; CAUTELA em idosos (aumenta risco de queda e fratura)
• Tontura, ataxia (10-20%): mais na semana 1; piora com dose alta e em idosos
• Ganho de peso (5-15%): significativo com uso prolongado (mecanismo: H1 fraco, aumento de apetite, retenção de fluidos)
• Edema periférico (tornozelos): em 5-10%; relacionado à subunidade α2δ nos vasos
• Diplopia, visão borrada, nistagmo: dose-dependente
• Depressão respiratória: IMPORTANTE — potencializa a depressão respiratória de opioides; combinação gabapentinoide + opioide = risco de morte respiratória (apneia, especialmente em apneia do sono subjacente, DPOC, idosos). A FDA emitiu Black Box Warning em 2019 sobre essa combinação. Estudos epidemiológicos mostraram que a combinação é um fator de risco independente para overdose fatal por opioides

DEPENDÊNCIA E ABUSO — risco crescente:

• Risco de dependência física: após uso prolongado de doses altas, a síndrome de abstinência pode ocorrer ao parar abruptamente: ansiedade, insônia, náusea, dor, sudorese, em casos graves: convulsões e alucinações
• Potencial de abuso: euforia e sensação de intoxicação em doses altas (recreativo) — relatado mais com pregabalina; crescimento de uso recreativo e obtenção ilegal em vários países; em países europeus (UK, Suécia, Finlândia) foram reclassificados como controlados/psicofármacos. No Brasil, a Anvisa incluiu a pregabalina na lista C1 de substâncias psicotrópicas (notificação de receita especial)
• Populações de risco para uso problemático: histórico de transtorno por uso de álcool/opioide/ansiolíticos, histórico de automedicação
• NUNCA parar abruptamente após uso prolongado — retirada GRADUAL (redução de 10-25% por semana)

COMPARAÇÃO COM ALTERNATIVAS para dor neuropática:

• Duloxetina (ISRSN): eficácia similar para NDP e NPH; menor sedação e ganho de peso; pode causar náusea, disfunção sexual; útil quando depressão coexiste
• Amitriptilina (tricíclico): muito eficaz (NNT~3); barata; porém efeitos anticolinérgicos, sedação, cardiotoxicidade em idosos
• Opioide (tramadol, morfina): alta eficácia; mas dependência, constipação, tolerância — evitar como primeira linha em dor neuropática crônica não-oncológica
• Capsaicina (adesivo de alta concentração 8% — Qutenza®): aplicação local no consultório a cada 3 meses; para NPH e NDP; mecanismo: depleta substância P dos terminais nervosos
• Lidocaína patch 5%: NPH localizada; sem absorção sistêmica; muito seguro
• Multimodal: combinação de mecanismos diferentes é mais eficaz que monoterapia para dor neuropática grave

Perguntas frequentes sobre gabapentina e pregabalina