O que é ferroptose?
Ferroptose foi nominado em 2012 por Stockwell e colegas para descrever uma forma distinta de morte celular regulada que difere morfológica e bioquimicamente da apoptose, necrose e autofagia. O nome reflete sua dependência de ferro (*ferrum* em latim) e a formação de peróxidos de lipídios.
Características morfológicas da ferroptose:
- Mitocôndrias encolhidas, cristas densas (diferente de apoptose onde mitocôndrias incham)
- Membranas plasmáticas intactas até a ruptura final (diferente de apoptose com blebs)
- Núcleo preservado (sem condensação de cromatina da apoptose)
- Sem fragmentação de DNA (sem atividade de caspase)
Mecanismo central:
- Ferro livre (Fe²⁺) participa da reação de Fenton → H₂O₂ + Fe²⁺ → OH• + OH⁻ + Fe³⁺
- Radicais hidroxila atacam PUFAs (ácidos graxos poli-insaturados) nas membranas → peróxidos de lipídios (PLOOH)
- Propagação em cadeia → acúmulo de peróxidos de lipídios → ruptura de membrana → morte celular
- GPX4 (Glutathione Peroxidase 4) é a defesa central: reduz PLOOH → PLOH inócuos, usando GSH como co-fator
- Coenzima Q10 / FSP1 (Ferroptosis Suppressor Protein 1): sistema paralelo independente de GSH — reduz lipídios radicais usando CoQ10/NADH
Quando ferroptose ocorre:
- Depleção de GSH ou inativação de GPX4 → acúmulo de PLOOH → ferroptose
- Sobrecarga de ferro → mais Fenton → mais PLOOH → ferroptose
- Privação de cisteína: xCT (SLC7A11) é o transportador de cisteína/glutamato → sem cisteína → sem GSH → sem GPX4 ativa
Indutores de ferroptose e aplicações anticâncer
Indutores de ferroptose aprovados para pesquisa:
Erastin:
- Inibe xCT (SLC7A11) — transportador cisteína/glutamato → sem captação de cisteína → sem GSH → GPX4 inativa → ferroptose
- Seletivo para células com RAS mutado (descoberta que conectou KRAS e ferroptose)
RSL3 (RAS-Selective Lethal 3):
- Inibe diretamente GPX4 — inibidor covalente do sítio ativo selenocisteína
- Mata células independentemente de xCT
ML162, ML210, FIN56: outros inibidores de GPX4 ou indutores de ferroptose
Sulfasalazina: DMARD aprovado para artrite reumatoide, doença de Crohn — também inibe xCT → ferroptose em cânceres gliomatosos e pancreáticos
Por que ferroptose é atraente no câncer? Células tumorais resistentes à apoptose (por mutação de TP53, BCL-2 superexpresso, etc.) frequentemente permanecem sensíveis à ferroptose porque:
- p53 mutante suprime SLC7A11 → menos cistina → menos GSH → mais suscetível
- Certos cânceres têm alta concentração de ferro intracelular (ex: hepatocelular)
- RAS-mutado pode aumentar acúmulo de PUFA → mais substrato para lipoperoxidação
- Câncer de ovário de células claras: alta expressão de xCT mas frequentemente sensível a inibição de GPX4
- TNBC e células-tronco mesenquimais em EMT: fenótipo ferroptose-sensível
Piroptose e inflamassoma NLRP3
Piroptose (do grego *pyro* = fogo + *ptosis* = queda) é uma forma inflamatória de morte celular programada mediada pela formação de poros de gasderminas — descoberta na última década.
Inflamassoma NLRP3 — o mais estudado:
- Complexo multiprotéico que se monta em resposta a "perigos"
- Sinal 1 (Priming): PAMPs/DAMPs → TLR → NF-κB → indução de NLRP3, pro-IL-1β, pro-IL-18
- Sinal 2 (Ativação): ATP extracelular, cristais de MSU (úreo), cristais de colesterol, asbestos, sílica → NLRP3 oligomeriza + ASC (Apoptosis Speck-like protein with CARD) + pro-caspase-1 → complexo inflamassoma ativo
- Caspase-1 ativa → cliva pro-IL-1β → IL-1β madura (pró-inflamatória) + pro-IL-18 → IL-18; também cliva Gasdermina D (GSDMD)
- GSDMD N-terminal forma poros na membrana plasmática → lise osótica, liberação de IL-1β/IL-18 → sinalização inflamatória
Condições onde NLRP3 é central:
- Gota: cristais de MSU → NLRP3 em macrófagos → IL-1β → artrite aguda
- Doenças auto-inflamatórias (CAPS): mutações de ganho de função em NLRP3 → febres periódicas, urticária fria
- Aterosclerose: cristais de colesterol → NLRP3 em macrófagos → IL-1β → inflamação de placa
- Diabetes tipo 2: cristais de amilina/IAPP em ilhotas → NLRP3 → IL-1β → apoptose de células β
- Alzheimer: oligômeros de Aβ → NLRP3 → neuroinflamação
Inibidores de NLRP3 e IL-1:
- Anakinra (anti-IL-1R): aprovado para AR, NOMID (auto-inflamatória) → bloqueia IL-1α e IL-1β
- Canakinumabe (anti-IL-1β): gota crônica, CAPS, artrite sistêmica juvenil; CANTOS trial: reduz MACE em pós-IAM
- Rilonacept (IL-1 trap): pericardite recorrente (RHAPSODY trial), CAPS
- MCC950 / CMPD-4: inibidores seletivos de NLRP3 — em fase clínica para síndrome metabólica, aterosclerose
Necroptose e RIPK3/MLKL
Necroptose é morte celular regulada que morfologicamente se parece com necrose mas usa maquinaria molecular específica:
Cascata:
- Estímulos: TNF-α + inibição de caspase-8, TRAIL, IFN, infecção viral
- RIPK1 (Receptor-Interacting Protein Kinase 1) ativa → fosforila RIPK3
- RIPK3 fosforila MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like)
- MLKL fosforilado oligomeriza → transloca à membrana → forma poros → ruptura celular → liberação de DAMPs
Relevância da necroptose:
- Morte de células tumorais por necroptose é imunogênica (libera DAMPs: HMGB1, ATP, calreticulina) → potencial vacina tumoral
- Vírus têm estratégias de inibição de necroptose → necroptose como defesa antiviral
- Em isquemia-reperfusão: necroptose de cardiomiócitos e hepatócitos → alvo terapêutico
Inibidores de RIPK1:
- Necrostatinas (Nec-1): inibidores de RIPK1 → neuroproteção em AVC e isquemia-reperfusão (modelos animais)
- DNL747, SAR443060: inibidores de RIPK1 em fase 1/2 em ALS e doença de Alzheimer
Piroptose vs. Necroptose vs. Ferroptose — diferenciação: | Característica | Ferroptose | Piroptose | Necroptose | |---|---|---|---| | Driver central | GPX4/ferro/lipoperoxidação | Caspase-1/GSDMD | RIPK3/MLKL | | Morfologia | Mitocôndria encolhida | Poros + lise | Inchaço e ruptura | | Inflamação | Moderada | Alta (IL-1β) | Alta (DAMPs) | | Caspases | Não | Caspase-1/4/5/11 | Não | | Marcador | PTGS2, ACSL4, GPX4 | GSDMD poros, IL-1β | MLKL p-S358 |
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