Anemia da doença renal crônica — fisiopatologia e papel da EPO
ANEMIA DA DRC (doença renal crônica) — epidemiologia:
- Prevalência de anemia (Hb < 12 g/dL em mulheres, < 13 g/dL em homens) aumenta progressivamente com o declínio do TFG: ~10% no estadio 1, >70% no estadio 5 (pré-diálise e em hemodiálise)
- A anemia da DRC reduz: qualidade de vida, capacidade funcional, função cognitiva, saúde cardiovascular (sobrecarga de VE, ICC)
- É MULTIFATORIAL, mas o mecanismo dominante é a deficiência relativa de eritropoetina
ERITROPOETINA (EPO) endógena:
- Glicoproteína de 34 kDa produzida principalmente pelas células peritubulares intersticiais da córtex renal interna (85%) e fígado (15%)
- Estímulo para produção: HIPÓXIA → ativa o fator de transcrição HIF-2α (Hypoxia-Inducible Factor 2α) → HIF-2α se liga ao elemento de resposta à hipóxia (HRE) no gene EPO → transcrição de EPO
- Nas DRC: perda de néfrons → menos células produtoras de EPO → níveis de EPO INADEQUADOS para o grau de anemia (rim doente não consegue aumentar EPO em resposta à hipóxia como o rim normal)
- EPO se liga ao receptor EPOR (homodímero; receptor de citocina classe I) em progenitores eritroides na medula óssea → ativação de JAK2 → STAT5 → proliferação e diferenciação dos progenitores eritroides → mais eritrócitos maduros → Hb sobe
VIA HIF (Hypoxia-Inducible Factor) — alvo dos novos agentes:
- Em normóxia: HIF-1α e HIF-2α são hidroxilados pelas enzimas PHDs (prolyl hydroxylase domain proteins — PHD1, PHD2, PHD3) em dois resíduos de prolina → reconhecimento por VHL (von Hippel-Lindau protein) → ubiquitinação → degradação proteassomal → HIF não se acumula → EPO baixa
- Em hipóxia: PHDs são inibidas (precisam de O2 como co-substrato) → HIF não é hidroxilado → acumula → entra no núcleo → transcreve genes de resposta à hipóxia (EPO, VEGF, genes do metabolismo anaeróbio, transferrina, receptores de transferrina)
- HIF-PHI (HIF prolyl hydroxylase inhibitors): bloqueiam as PHDs farmacologicamente → simulam hipóxia → HIF acumula → EPO aumenta
FERRO — cofator ESSENCIAL:
- Eritropoiese exige ferro para síntese de hemoglobina (heme)
- Na DRC: frequentemente há deficiência de ferro ABSOLUTA (ingesta reduzida, perdas em diálise) E FUNCIONAL (hepcidina aumentada pela inflamação crônica → ferro trancado nos macrófagos — não disponível para eritropoiese)
- Avaliação do ferro: ferritina sérica + saturação de transferrina (TSAT); alvo KDIGO: ferritina > 200 ng/mL e TSAT > 20% (em hemodiálise: ferritina > 200-500 e TSAT > 30%); NUNCA tratar anemia da DRC apenas com ESA sem repor ferro
EPO recombinante, darbepoetina, ferro IV e HIF-PHI
EPOETINA ALFA (Eprex® — Janssen/J&J; Eritrogen® — Cristália; genérico biossimilar): proteína recombinante DNA humano; idêntica à EPO endógena; meia-vida IV: 4-8h; SC: 24h; administrada 3x/semana SC ou IV (hemodiálise — no fim da sessão); dose: 50-300 UI/kg 3x/semana; monitorar Hb a cada 2-4 semanas
DARBEPOETINA ALFA (Aranesp® — Amgen): EPO de 2ª geração — 2 cadeias de N-glicosilação ADICIONAIS (total de 5 vs 3 na epoetina alfa) → maior massa molecular → menor clearance renal e celular → meia-vida muito maior (IV: 25h; SC: 48h) → administração 1x/semana ou 1x/2 semanas (mais conveniente); dose: 0.45 μg/kg/semana SC/IV ou 0.75 μg/kg a cada 2 semanas
METOXI-PEG-EPOETINA BETA (Mircera® — Roche): EPO de 3ª geração — PEGuilado (polietileno glicol ligado à molécula de EPO) → meia-vida de ~134h → administração 1x/mês (o mais conveniente); dose de manutenção: 1x/mês; aprovado na UE e Brasil; menos disponível no EUA
METAS DE Hb (KDIGO e sociedades):
- Alvo geral: Hb 10-11.5 g/dL (pré-diálise) ou 10-12 g/dL (hemodiálise)
- NÃO normalizar a Hb (> 13 g/dL) → estudos CHOIR e CREATE mostraram AUMENTO de eventos cardiovasculares (IAM, AVC, morte) ao tentar normalizar a Hb com ESA → o nível "mais alto" não é "mais seguro" com ESA
- Suspender ou reduzir se Hb sobe > 1 g/dL/mês (risco de eventos trombóticos e hipertensão)
EFEITOS ADVERSOS dos ESAs:
- Hipertensão arterial (20-30%): especialmente com subida rápida de Hb; monitorar PA; ESA → Hb↑ → viscosidade sanguínea↑ → resistência vascular↑; também pode ter efeito vasopressor direto via EPOR em células musculares lisas vasculares
- Eventos tromboembólicos: TVP, acesso arteriovenoso trombosado (em hemodiálise), AVC, IAM — mecanismos: viscosidade↑, plaquetas mais reativas, Hb alta
- Aplasia pura de células vermelhas (PRCA): raro, idiossincrático; anticorpos neutralizantes anti-EPO que também cruzam com a EPO endógena → anemia grave → interromper ESA e NÃO trocar por outro ESA (anticorpos neutralizam todos); investigação com nível de EPO, anticorpos anti-EPO e biópsia de medula; tratamento: imunossupressão + transplante renal pode recuperar
- Outros: cefaleia, mialgias (transitórias no início), hipertrofia eritroide
FERRO IV (intravenoso): Quando o ferro oral não é suficiente (absorção limitada em DRC + hepcidina alta) → ferro IV:
- Sacarose de ferro (Noriprum® — Vifor; Ferriject® — variante): ferritina+sacarose de ferro; 100-200 mg IV diluído em SF 100 mL em 15-30 min; múltiplas sessões para completar a dose; usada amplamente em hemodiálise
- Carboximaltos de ferro (Ferinject® — Vifor): dose única de até 1.000 mg IV em 15 min (sem diluição adicional necessária); altamente conveniente para completar a reposição em 1-2 sessões; preferida quando se quer reposição rápida de estoques de ferro
- Gluconato férrico de sódio (Ferrlecit® — Sanofi): clássico em hemodiálise; 125 mg IV durante diálise; múltiplas sessões
- EA do ferro IV: reações de hipersensibilidade (raramente graves — ter epinefrina disponível); hipotensão; artralgia/mialgia (síndrome pós-infusão — transitória em 24-48h); extravasamento causa mancha cutânea permanente
ROXADUSTATE e HIF-PHI (Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors):
- Roxadustate (Evrenzo® — AstraZeneca; Astellas): 1º HIF-PHI aprovado; oral 3x/semana; inibe PHD2 → HIF-2α acumula → EPO aumenta endogenamente
- Vantagens sobre ESA: oral (não injetável), estimula EPO de forma fisiológica, também suprime hepcidina (melhora disponibilidade de ferro), pode funcionar em contextos de inflamação onde ESAs são menos eficazes
- OLYMPUS, ANDES, ROCKIES (trials com roxadustate em DRC): não inferioridade vs ESAs em hemodiálise; não inferioridade vs darbepoetina em pré-diálise; PREOCUPAÇÕES com EA cardiovasculares em análises exploratórias (trombose, morte cardiovascular em alguns subgrupos) → revisão regulatória rigorosa; aprovado na Europa e outros países com advertências; FDA aprovou com indicação mais restrita
- Vadadustate, daprodustate: outros HIF-PHI em desenvolvimento/aprovação; cada um com perfil de seletividade PHD ligeiramente diferente
- HIDROXIUREIA: indiretamente estimula HIF e aumenta Hb fetal (HbF) — mecanismo principal na doença falciforme (ver artigo específico)