O Que É Encefalina? Opioides Endógenos, Dor e Sistema de Recompensa

Encefalinas (Met-encefalina e Leu-encefalina) são pentapeptídeos (5aa) produzidos pelo nosso próprio organismo que se ligam aos mesmos receptores da morfina e outros opioides exógenos — por isso são chamadas 'opioides endógenos'. Foram descobertas em 1975 por Hughes e Kosterlitz como os primeiros opioides endógenos identificados. Derivam do gene PENK (pró-encefalina) e agem preferencialmente no receptor delta-opioide (DOR), mediando analgesia, modulação do humor e regulação da motilidade intestinal.

São três famílias de opioides endógenos derivados de genes diferentes: encefalinas (PENK, 5aa) preferem receptores δ-opioides (DOR); β-endorfina (POMC, 31aa) prefere receptores μ-opioides (MOR) — o mesmo que a morfina, responsável pela analgesia mais potente e euforia; dinorfinas (PDYN, 17aa) preferem receptores κ-opioides (KOR) — causam analgesia espinal mas também disforia e sedação. A β-endorfina é liberada durante exercício ('runner's high'), enquanto encefalinas e dinorfinas são mais importantes na modulação da dor espinal e GI.

Racecadotril (Hidrasec) é um pró-fármaco aprovado para diarreia aguda que inibe a encefalinase (neprilisina/NEP) no intestino. A encefalinase normalmente degrada as encefalinas entéricas rapidamente. Ao inibir essa enzima, o racecadotril aumenta as encefalinas endógenas localmente no intestino → encefalinas ativam DOR nos enterócitos → ↓secreção de Cl⁻ → ↓diarreia secretora. A grande vantagem em relação à loperamida (MOR agonista) é que o racecadotril NÃO causa constipação, pois age via DOR intestinal em vez do MOR intestinal.

Sim, há potencial mas com desafios. A estratégia direta (encefalinas exógenas) falha porque a meia-vida é menor que 1 minuto in vivo. As abordagens alternativas incluem: (1) inibidores de encefalinase (aumentam encefalinas endógenas onde são produzidas fisiologicamente), como racecadotril intestinal; (2) agonistas seletivos de DOR — potencial para analgesia com menos depressão respiratória e abuso que MOR agonistas, mas agonistas totais de DOR causam convulsões em roedores; (3) agonistas parciais ou biased de DOR estão em pesquisa.

As encefalinas são degradadas muito rapidamente na sinapse — meia-vida de apenas 1-2 minutos — pela ação de duas metaloproteases de membrana: a neprilisina (NEP, também chamada endopeptidase neutra ou encefalinase) e a aminopeptidase N (APN). A NEP cliva o peptídeo entre Gly³ e Phe⁴, enquanto a APN remove o resíduo N-terminal Tyr¹. Inibidores dessas enzimas, como o racecadotril (inibidor de NEP), elevam os níveis de encefalinas endógenas e são usados clinicamente como antidiarreicos, aproveitando a ação das encefalinas nos receptores opioides intestinais.