Fisiopatologia da dermatite atópica — barreira cutânea e resposta Th2
Dermatite atópica (DA) — a doença inflamatória crônica da pele mais comum:
- Prevalência: 10-20% em crianças, 1-3% em adultos nos países industrializados; em ascensão nas últimas décadas (hipótese da higiene: microbioma cutâneo e intestinal mais simples em países desenvolvidos → resposta Th2 excessiva)
- Fenótipo clínico: prurido intenso e crônico (cardinal), eczema (eritema, edema, vesículas, crostas, liquenificação em fases crônicas), distribuição diferente por faixa etária: lactentes (face, couro cabeludo, superfícies extensoras), crianças (dobras — fossa cubital, poplítea), adultos (pescoço, punhos, mãos, dobras)
- Associada à marcha atópica: rinite alérgica, asma, alergia alimentar, rinoconjuntivite em pacientes com DA
DISFUNÇÃO DA BARREIRA CUTÂNEA:
- A camada córnea (stratum corneum) funciona como barreira física (impedindo penetração de alérgenos, irritantes, microorganismos) e barreira de permeabilidade (impedindo perda de água transepidérmica — TEWL)
- Filagrina (FLG): proteína estrutural crucial da camada córnea — liga os filamentos de queratina, é processada em fator de hidratação natural (NMF — urocânato, pirrolidona carboxílica) que mantém pH ácido da pele; mutações de perda de função em FLG (p.R501X, c.2282del4) → déficit de filagrina → barreira comprometida → TEWL aumentada → pele seca (xerose) → penetração de alérgenos → sensibilização → inflamação
- Mutações de FLG estão presentes em 30-50% dos pacientes europeus com DA (20-30% em asiáticos); são o maior fator de risco genético para DA
- Outras deficiências de barreira: ceramidas reduzidas (lipídeos estruturais da barreira) → pele mais permeável; deficiência de defensinas (peptídeos antimicrobianos da pele) → colonização por Staphylococcus aureus (presente em > 90% das lesões de DA — o S. aureus agrava a inflamação por suas toxinas/superantígenos que ativam linfócitos T diretamente)
RESPOSTA Th2 PATOLÓGICA:
- Quando alérgenos penetram a barreira cutânea comprometida → células de Langerhans e células dendríticas dérmicas os apresentam aos linfócitos T naive → polarização para perfil Th2 (em vez do equilíbrio Th1/Th2 normal)
- Citocinas Th2 principais na DA:
- IL-4: ativa JAK1/JAK3 → STAT6 → diferenciação de linfócitos B em plasmócitos IgE-secretores; também suprime a diferenciação de queratinócitos (reduz a produção de filagrina e ceramidas → piora da barreira); receptor de IL-4 tipo I (CD4+ T, B) e tipo II (células não-hematopoéticas, queratinócitos) = IL-4Rα + γc OU IL-4Rα + IL-13Rα1 - IL-13: ativa JAK1/TYK2 → STAT6; com IL-4 partilha o co-receptor IL-4Rα; supprime diferenciação de queratinócitos → piora de barreira; estimula produção de muco e hiperresponsividade em vias aéreas (asma) - IL-31: IL-31 Rα no nervo periférico → sinalização STAT3 → prurido (citocina do prurido); liberada por células Th2 e mastócitos ativados - IL-33 (alarmin): liberado por queratinócitos lesados → ativa ILC2 (innate lymphoid cells type 2) → IL-4, IL-13, IL-5 → amplifica Th2 - TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin): outra alarmin de queratinócitos → potencia resposta Th2 e prurido
- A resposta Th2 suprime a produção cutânea de peptídeos antimicrobianos (beta-defensinas, catelicidinas) → S. aureus coloniza facilmente → exacerbações
Fases imunológicas da DA (complexidade crescente com a evolução para cronicidade):
- Fase aguda: prurido, edema, vesiculação → infiltrado de linfócitos Th2, eosinófilos, basófilos → IL-4, IL-13 dominantes
- Fase crônica: liquenificação (pele espessa), crostas → mudança para padrão misto Th2/Th1/Th22 → IL-22 (hiperplasia epidérmica), IL-31 (prurido crônico), IgE elevada
Dupilumabe, tralokinumabe e inibidores de JAK para dermatite atópica
DUPILUMABE (Dupixent® — Sanofi/Regeneron):
Mecanismo: anticorpo monoclonal IgG4 anti-IL-4Rα (subunidade alfa do receptor de IL-4, que é compartilhada pelo receptor de IL-4 tipo I e tipo II) → bloqueio SIMULTÂNEO de IL-4 E IL-13 (ambas sinalizam através da IL-4Rα) → redução de STAT6 → redução da resposta Th2 global na pele → melhora de barreira cutânea, redução de prurido, melhora de eczema
Indicações aprovadas (dupilumabe é um dos biológicos com mais indicações em dermatologia e alergia/imunologia):
- Dermatite atópica moderada-grave ≥ 6 meses (adultos e pediátrico ≥ 6 meses): quando corticóides tópicos de alta potência + emolientes não controlam; resposta excelente: 36-44% de EASI-75 (redução ≥ 75% no score de eczema) às 16 semanas vs 8-12% placebo (trials LIBERTY AD SOLO 1 e SOLO 2, NEJM 2016)
- Asma moderada-grave com fenótipo eosinofílico: anti-IL-4Rα → reduz exacerbações de asma em 50-70% (trial LIBERTY ASTHMA QUEST, NEJM 2018)
- Rinossinusite crônica com pólipos nasais: reduz volume dos pólipos e melhora obstrução nasal (trial SINUS 24/52, NEJM 2019)
- Esofagite eosinofílica (EoE): aprovação FDA 2022
- Prurigo nodular: (2022)
Dose em DA adulto: 600 mg SC (dose de ataque, 2 injeções de 300 mg) → 300 mg a cada 2 semanas; em crianças: doses ajustadas por peso
Perfil de segurança (muito bom — sem imunossupressão sistêmica significativa):
- Conjuntivite (mais frequente que outros biológicos): 10-20% dos pacientes; mecanismo incerto (IL-13 pode ter papel protetor na conjuntiva que é perdido com o bloqueio); manejo: lágrimas artificiais, corticóide tópico ocular em casos moderados; geralmente não leva à suspensão
- Reações no sítio de injeção: eritema, equimose (transitório)
- Cefaleia
- NÃO causa imunossupressão relevante (não aumenta infecções bacterianas, fúngicas ou virais; pode reduzir recorrências de herpes zoster na pele pelo favorecimento de imunidade Th1 após supressão de Th2 excessivo)
- Pode PIORAR psoríase (alguns casos documentados — paradoxo biológico: supressão de Th2 permite expansão compensatória de Th17 → gatilho de psoríase em geneticamente predispostos)
TRALOKINUMABE (Adbry® — LEO Pharma; aprovado FDA 2021, ANVISA 2023):
- Anticorpo anti-IL-13 (específico — NÃO bloqueia IL-4); IL-13 é predominante na fase crônica da DA e é responsável pela maior parte do dano de barreira cutânea
- Dose: 600 mg SC ataque → 300 mg a cada 2 semanas (pode espaçar para cada 4 semanas após resposta adequada nas primeiras 16 semanas)
- Eficácia similar ao dupilumabe em trials; conjuntivite MENOS frequente (diferença esperada por não bloquear IL-4 na conjuntiva)
- Indicação: DA moderada-grave em adultos, refratária a corticóides tópicos
LEBRIKIZUMABE (Ebglyss® — Eli Lilly; aprovado EMA 2023, FDA fev 2024):
- Anti-IL-13 (sítio de ligação diferente de tralokinumabe — alta afinidade por epitopo específico que impede a ligação ao receptor com maior potência in vitro)
- 500 mg SC ataque D1 + D15 → 250 mg a cada 2 semanas → após 16 semanas com boa resposta: 250 mg a cada 4 semanas
NEMOLIZUMABE (Nemluvio® — Galderma; aprovado FDA ago 2024):
- Anti-IL-31Rα → bloqueia a sinalização de IL-31 nos neurônios → redução de prurido; foco no prurigo nodular e no prurido da DA
INIBIDORES DE JAK ORAIS — alternativas aos biológicos injetáveis:
Abrocitinibe (Cibinqo® — Pfizer): inibidor seletivo de JAK1 → bloqueia sinalização de IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, TSLP (múltiplas citocinas Th2 via JAK1); oral 100-200 mg/dia; início mais RÁPIDO que dupilumabe (melhora do prurido em 2-4 dias vs 2 semanas com dupilumabe); indicado em DA moderada-grave ≥ 12 anos; efeitos adversos: náuseas (primeiras semanas), trombocitopenia, risco aumentado de herpes zoster → vacinação Shingrix antes de iniciar; FDA black box warning: risco de trombose venosa, MACE (infarto, AVC) e malignidade (classe efeito de todos os JAKi — extrapolado de tofacitinibe em AR; debate sobre relevância em DA que usa doses menores)
Upadacitinibe (Rinvoq® — AbbVie): inibidor JAK1 seletivo; oral 15-30 mg/dia; inicialmente aprovado para artrite reumatoide; DA moderada-grave ≥ 12 anos; acne acneiforme (efeito adverso frequente por inibição de JAK1 nos sebócitos); mais elevação de CPK, lipídeos; mesmo black box que abrocitinibe
Ruxolitinibe (Opzelura® — Incyte): JAK1+JAK2 tópico (creme 1.5%); aprovado FDA 2021 para DA leve-moderada ≥ 12 anos; alternativa não-esteroidal tópica; sem efeitos sistêmicos em doses normais
CORTICÓIDES TÓPICOS (TCS) — base do tratamento leve-moderado:
- Classe I (mais potentes): propionato de clobetasol 0,05% — use em placas espessas de curta duração; evitar em face, dobras, genitais
- Classe II-III: dipropionato de betametasona 0,05%, acetônido de triamcinolona 0,1%
- Classe IV-VII (menos potentes): hidrocortisona 1-2,5% — segura em face, dobras e lactentes
- Uso prolongado de TCS potentes → atrofia cutânea, estrias, hipopigmentação, síndrome de Cushing sistêmica se área grande ou oclusão
- Tacrolimo/pimecrolimo tópico (inibidores de calcineurina): anti-inflamatório não-esteroidal; tacrolimo 0,03%/0,1% ungüento; pimecrolimo creme 1%; indicados para face, dobras e lactentes onde corticóides são mais arriscados; ardência no início; alternativa para áreas sensíveis