O sistema dopaminérgico: quatro vias principais
Dopamina é uma catecolamina neurotransmissora sintetizada a partir de tirosina → DOPA (via tirosina hidroxilase/TH) → dopamina (via DOPA descarboxilase/DDC). Degradada por MAO (monoamina oxidase) e COMT (catecol-O-metiltransferase).
Quatro vias dopaminérgicas com funções distintas:
- Via mesolímbica (de ATV/VTA para nucleus accumbens, amígdala, hipocampo)
- Sistema de recompensa e motivação - Hiperatividade: sintomas positivos de esquizofrenia (alucinações, delírios) - Drogas (cocaína, anfetaminas) → bloco de recaptação ou liberação excessiva → euforia - Antipsicóticos bloqueiam D2 aqui → reduzem sintomas positivos
- Via nigroestriatal (de substância negra/SN para estriado/striatum)
- Controle motor voluntário, iniciação de movimento - Perda de neurônios dopaminérgicos: Doença de Parkinson (morte de >70-80% dos neurônios da SN pars compacta) - Bloqueio D2 por antipsicóticos aqui → sintomas extrapiramidais (SEP): parkinsonismo farmacológico, distonia, acatisia, discinesia tardia
- Via tuberoinfundibular (do hipotálamo para hipófise anterior)
- Tonicamente inibitória sobre secreção de prolactina (PRL) via D2 nos lactotrofos - Bloqueio D2 aqui → hiperprolactinemia: galactorreia, amenorreia, disfunção erétil, osteoporose - Antipsicóticos 1ª geração (haloperidol) bloqueiam fortemente D2 tuberoinfundibular → hiperprolactinemia common
- Via mesocortical (de ATV para córtex pré-frontal)
- Cognição, memória de trabalho, funções executivas, atenção - Hipoatividade: sintomas negativos da esquizofrenia (anedonia, avolição, embotamento afetivo, alogia) e déficit cognitivo - Bloqueio D2 aqui → piora dos sintomas negativos e cognitivos
Receptores dopaminérgicos (D1-D5):
- Família D1 (D1, D5): Gs → ↑ AMPc; pós-sinápticos; em estriado, córtex — aprendizado, regulação de núcleo caudado
- Família D2 (D2, D3, D4): Gi → ↓ AMPc; pré e pós-sinápticos; em estriado, sistema límbico, hipófise; principais alvos de antipsicóticos
Antipsicóticos: primeira e segunda geração
Antipsicóticos de 1ª geração (típicos/convencionais) — antagonistas D2 potentes:
- Haloperidol (Haldol): D2 altamente seletivo; ação rápida IM/IV em crise; alta incidência de SEP
- Clorpromazina (Amplictil): fenotiazina, múltiplos receptores; menos potente em D2, mais antihistamínico/anticolinérgico/alfa-adrenérgico; mais sedativo, menos SEP agudos
- Droperidol, zuclopentixol, flufenazina, trifluoperazina: variações do perfil
- Problema central: bloqueio D2 no estriado → SEP:
- Acatisia: inquietação motora intolerável (via nigroestriatal + mesolímbico) - Distonia aguda: contração muscular involuntária (pescoço, olhos) - Parkinsonismo farmacológico: tremor, rigidez, acinesia - Discinesia tardia (TD): movimentos involuntários oro-facial-lingual após uso prolongado — possivelmente por supersensibilização de D2 → difícil de tratar; VMAT2 inibidores (valbenazina, deutetrabenazina) aprovados para TD
Antipsicóticos de 2ª geração (atípicos) — D2 + 5-HT2A antagonistas (e outros):
- Clozapina (Leponex): D4 > D2, forte serotonina/histamínico/muscarínico — padrão-ouro em esquizofrenia refratária; RISCO: agranulocitose (1-2%) → monitoração de leucócitos semanalmente/quinzenalmente; miocardite, convulsões, hipersalivação
- Risperidona: D2 + 5-HT2A; mais SEP que outros atípicos; mais hiperprolactinemia; disponível IM depot
- Olanzapina: D2 + 5-HT2A + H1 + M1; sedativa; ganho de peso/dislipidemia/diabetes — síndrome metabólica
- Quetiapina: D2 parcial + 5-HT2A; muito sedativa (H1); menos SEP; off-label para insônia/ansiedade (controverso)
- Ziprasidona: D2 + 5-HT2A + inibição de recaptação de 5-HT/NA; menor ganho de peso; alonga QTc → ECG baseline
- Aripiprazol (Abilify): agonista parcial D2 (novelidade) + agonista parcial 5-HT1A + antagonista 5-HT2A; estabilizador dopaminérgico — ativa quando DA baixa, diminui quando DA alta; menos SEP, menos hiperprolactinemia, menos ganho de peso vs. outros atípicos; disponível IM mensal (Maintena)
- Cariprazina: agonista parcial D3>D2 + 5-HT1A — mais ativo em sintomas negativos (via D3)
- Brexpiprazol: agonista parcial D2/5-HT1A + antagonista 5-HT2A; menos acatisia que aripiprazol
Doença de Parkinson: L-DOPA, inibidores MAO-B e agonistas
Doença de Parkinson (DP): neurodegeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta → depleção de dopamina no estriado → tríade: tremor de repouso, rigidez, bradicinesia + instabilidade postural; não-motores: hiposmia, constipação, REM sleep behavior disorder, depressão/demência
Patologia: corpos de Lewy (α-sinucleína agregada) — propagação prion-like (hipótese de Braak)
L-DOPA (Levodopa) — padrão-ouro de tratamento desde os anos 1960:
- Dopamina não atravessa BHE; L-DOPA atravessa via transportador LAT1 → convertida a DA por DDC no estriado
- Sempre combinada com inibidor periférico de DDC (não entra no SNC):
- Carbidopa (Sinemet: LD+Carbidopa): reduz dose necessária de LD em 75%, reduz náusea/vômito, hipotensão ortostática periférica - Benserazida (Madopar: LD+Benserazida)
- Formulações especiais: Sinemet CR (liberação controlada), Inbrija (inalatório para off periods), Duopa (gel enteral para fluctuations graves)
- Complicações com tempo:
- Flutuações motoras: "wearing-off" (LD funciona por menos tempo à medida que neurônios são perdidos) → "on-off" (oscilações imprevisíveis de estado motor) - Discinesias: movimentos involuntários no pico da dose LD → redução de dose, fracionamento, amantadina, cirurgia DBS
Inibidores de MAO-B:
- MAO-B degrada DA no estriado → inibição → mais DA disponível
- Selegilina (Eldepryl): MAO-B seletivo, metabolizado a metanfetamina (doses altas — efeitos simpáticos)
- Rasagilina (Azilect): MAO-B seletivo, mais potente, sem metabólito anfetamínico → preferida
- Safinamida (Xadago): MAO-B inibidor + bloqueio de glutamato (Na canal + antagonista AMPA) → adjuvante para flutuações
Inibidores de COMT:
- COMT degrada LD e DA → inibição prolonga efeito de LD
- Entacapona (Comtan): periférica — adjuvante de LD para reduzir wearing-off
- Tolcapona: central e periférica — mais eficaz mas hepatotoxicidade grave → monitoração de TGO/TGP
- Opicapona (Ongentys): COMT periférico 1x/dia — 1ª linha para wearing-off
Agonistas dopaminérgicos (não-ergotamínicos — preferidos):
- Pramipexol (Mirapex): D3>D2 agonista; IM; efeitos: sonolência súbita (acidentes ao volante), distúrbios de controle de impulso (jogo, hipersexualidade)
- Ropinirol (Requip): D3/D2; similar ao pramipexol
- Rotigotina (Neupro): adesivo transdérmico; útil em pacientes com disfagia
- Apomorfina (Apokyn): agonista D1/D2 potente; SC ou sublingual para rescate de off period grave
Cirurgia DBS (Deep Brain Stimulation):
- Estimulação do subtálamo (STN) ou globo pálido interno (GPi)
- Para flutuações motoras e discinesias refratárias — reduz off time, reduz discinesias
COMT, MAO e o metabolismo das catecolaminas
Metabolismo das catecolaminas (DA, NA, adrenalina):
MAO (Monoamine Oxidase):
- Enzima mitocondrial — MAO-A e MAO-B
- MAO-A: prefere serotonina, NA e DA → inibidores para depressão (fenelzina, tranilcipromina, moclobemida — RIMA)
- MAO-B: prefere DA, feniletamina → inibidores para Parkinson (selegilina, rasagilina)
- Interação tiramina (queijo effect / reação hipertensiva):
- MAO-A intestinal e hepática normalmente inativa tiramina da dieta - MAO-A inibidores não-seletivos + queijo envelhecido, vinho, carne curada → tiramina sistêmica → libera catecolaminas → crise hipertensiva grave - RIMA (Moclobemida): inibe MAO-A reversivelmente → deslocado pela tiramina → menor risco, mas dieta ainda recomendada
COMT (Catechol-O-Methyltransferase):
- Metila grupos catecol usando SAM (S-adenosilmetionina) como doador de metila
- Converte DA → 3-metoxitiramina; NA → normetanefrina; DOPA → 3-O-metil-DOPA
- Polimorfismo COMT Val158Met: Val/Val = alta atividade COMT = menos DA em CPF; Met/Met = baixa atividade = mais DA em CPF
- Val/Val: melhor performance em stress (mais DA disponível em pico de liberação) — "Warrior" phenotype - Met/Met: melhor performance basal, mais vulnerável a stress — "Worrier" phenotype - Implicações em resposta a antidepressivos, antipsicóticos, e cognição
Dopamina em outros contextos:
- Adição: todas as drogas de abuso aumentam DA no nucleus accumbens (cocaína via DAT, anfetamina via VMAT2, opioides via remoção de interneurônio inibitório)
- TDAH: deficiência de sinalização DA/NA em CPF → metilfenidato (DAT inibidor) e anfetaminas restauram sinalização
- Síndrome das Pernas Inquietas (SRI/RLS): responde a agonistas DA (pramipexol, ropinirol, rotigotina) → defeito em vias DA espinhal
- Prolactinoma: tumores hipofisários produtores de PRL respondem a agonistas DA (cabergolina, bromocriptina) → D2 na hipófise → suprime PRL e reduz tumor
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