Dopamina, receptores D1-D5, levodopa e antipsicóticos: das vias dopaminérgicas ao Parkinson e à esquizofrenia

Dopamina: síntese, vias neurais e receptores D1-D5

Síntese de Dopamina (via da tirosinа):

1. Tirosina (aminoácido essencial) → tirosina hidroxilase (TH) → L-DOPA (3,4-diidroxifenilalanina) — *etapa limitante*; TH requer BH4 (tetrahidrobiopterina) como cofator; inibida por dopamina feedback negativo
2. L-DOPA → DOPA descarboxilase (DDC, também chamada L-aminoácido aromático descarboxilase — AAAD) + piridoxal-5'-fosfato → Dopamina
3. Dopamina (em neurônios noradrenérgicos) → dopamina β-hidroxilase → noradrenalina
4. Noradrenalina (em medula adrenal) → PNMT → adrenalina

Degradação de Dopamina:

• MAO-B (Monoamina oxidase B, predominante em neurônios dopaminérgicos e astrócitos): dopamina → DOPAC
• COMT (Catecol-O-metiltransferase): dopamina → 3-metoxitiramina; DOPAC → HVA (ácido homovanílico)
• HVA é o principal metabólito urinário de DA; elevado em feocromocitoma, neuroblastoma
• DAT (Dopamine Transporter): recaptação de DA da fenda sináptica para o terminal pré-sináptico → terminação do sinal

As 4 principais vias dopaminérgicas:

1. Nigroestriatal (substantia nigra pars compacta → estriado): movimento, controle motor fino; destrói-se no Parkinson → bradicinesia, tremor, rigidez

1. Mesolímbica (área tegmental ventral ATV → nucleus accumbens, amígdala, hipocampo): recompensa, motivação, prazer; hiperatividade = sintomas positivos da esquizofrenia (alucinações, delírios); via de adição a drogas

1. Mesocortical (ATV → córtex pré-frontal): cognição, memória de trabalho, atenção; hipoatividade = sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia

1. Tuberoinfundibular (hipotálamo → hipófise anterior): inibe prolactina; bloqueio por antipsicóticos D2 → hiperprolactinemia → ginecomastia, galactorreia, amenorreia, disfunção sexual

Receptores de Dopamina (GPCRs):

• Família D1 (D1, D5): acoplados a Gs → ↑ cAMP → PKA ativa; no estriado direto (via direta = "go" pathway → facilita movimento)
• Família D2 (D2, D3, D4): acoplados a Gi → ↓ cAMP; no estriado indireto (via indireta = "stop" pathway); D2 também autorreceptores pré-sinápticos (regulam DA própria)
• Via direta (D1+): nigra → estriado → GPi → tálamo → motor cortex → FACILITA movimento
• Via indireta (D2-): nigra → estriado → GPe → STN → GPi → tálamo → motor cortex → INIBE movimento
• Em Parkinson: perda de DA nigroestriatal → via direta hipoativa + via indireta hiperativa → parkinsonismo (bradicinesia, rigidez)

Doença de Parkinson: levodopa, carbidopa e agonistas D2/D3

Doença de Parkinson (DP) — neurodegeneração de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta:

Patologia: corpos de Lewy (α-sinucleína agregada) em neurônios dopaminérgicos → morte de 70-80% dos neurônios nigros antes dos sintomas → DP clínico

Sintomas cardinais: tremor em repouso (3-5 Hz), rigidez ("roda dentada"), bradicinesia, instabilidade postural

Sintomas não-motores (frequentemente precedem os motores): hiposmia, constipação, transtorno comportamental do sono REM, depressão, ansiedade, demência (Parkinson-dementia complexes)

Farmacoterapia:

Levodopa (L-DOPA) — o padrão-ouro:

• Único precursor de DA que cruza a barreira hemato-encefálica via transportador LAT1 (leucina, triptofano — competição com aminoácidos!)
• Da periferia sem carbidopa: 95% metabolizado pela AAAD periférica antes de chegar ao SNC → efeitos periféricos (náusea, vômitos, hipotensão), eficácia reduzida
• Com carbidopa (Sinemet®) ou benserazida (Madopar®): inibidores periféricos de AAAD que NÃO cruzam a BHE → L-DOPA vai ao SNC intacta → mais eficiente, menos efeitos periféricos
• Dosagem típica: carbidopa/levodopa 25/100 mg 3-4x/dia (escalonar); impregnação lenta
• Resposta excelente inicial ("lua de mel") → 5-10 anos: fenômenos motores de longa duração (wearing-off, on-off fluctuations, discinesias)

Fenômenos de flutuação:

• Wearing-off: dose dura menos tempo → hipocinesia no fim de cada dose; manejo: encurtar intervalos, adicionar ICOMT ou IMAO-B, ou levodopa ER
• On-off unpredictable: alterações abruptas entre on (boa mobilidade) e off (parkinsonismo severo) sem relação com horário de dose
• Discinesias: movimentos involuntários (coreicos) durante o pico de dose (peak-dose dyskinesia) → manejo: reduzir dose individual, adicionar amantadina

Inibidores de COMT (potencializam levodopa ao inibir metabolismo periférico):

• Entacapona (Comtan®): 200 mg com cada dose de levodopa; STALEVO = carbidopa/levodopa/entacapona
• Opicapona (Ongentys®): 50 mg/dia (dose única) — mais conveniente
• Tolcapona (Tasmar®): mais potente mas hepatotóxico → 3º linha com monitoramento de fígado

Inibidores de MAO-B (reduzem metabolismo de DA no SNC):

• Selegilina (Eldepryl®): 5 mg 2x/dia; também tem metabolito de anfetamina → insônia; interação com alimentos ricos em tiramina (teórica — não com MAO-B seletiva)
• Rasagilina (Azilect®): 1 mg/dia; mais seletiva e segura; pode ter efeito neuroprotetor (ADAGIO trial — controverso)
• Safinamida (Xadago® — Zambon): IMAO-B + inibição de canais de Na voltagem-dependentes → anti-glutamatérgico adjuvante

Agonistas D2/D3 — alternativa ou adjuvante à levodopa:

• Ropinirol (Requip® — GSK) e pramipexol (Mirapex® — Pfizer): agonistas D2/D3 (pramipexol mais D3); início da doença como monoterapia ou adjuvantes; menos discinesia que levodopa como 1ª terapia mas menos potentes
• Rotigotina (Neupro® — UCB): patch transdérmico 1x/dia; D1/D2/D3; estável sem flutuações
• Apomorfina (Apokyn® — US WorldMeds): agonista D1/D2 potente; SC ou sublingual (Kynmobi® dissolvido) para resgate de períodos off graves

Amantadina — antagonista de NMDA (glutamato) + bloqueia recaptação de DA:

• Usado para discinesias em DP (NMDA antagonism → reduz excitotoxicidade que contribui para discinesia)
• Amantadina ER (Gocovri®): aprovada especificamente para discinesias

Procedimentos não-farmacológicos:

• DBS (Deep Brain Stimulation) em núcleo subtalâmico (STN) ou GPi: candidatos com DP avançada com flutuações refratárias; bilateralmente; reduz tremor, rigidez, ON time
• HIFU (High-Intensity Focused Ultrasound — Exablate Neuro): ablação de tálamo (VIM) para tremor essencial e tremor de Parkinson; unilateral; não-invasivo

Antipsicóticos: bloqueio D2 na esquizofrenia e psicoses — 1ª e 2ª geração

Esquizofrenia — hipótese dopaminérgica (Carlsson 1963, atualizada):

• Via mesolímbica hiperativa (ATV → accumbens) → sintomas positivos: alucinações auditivas, delírios, comportamento desorganizado
• Via mesocortical hipoativa (ATV → PFC) → sintomas negativos e cognitivos: aplanamento afetivo, alogia, abulia, déficit de memória de trabalho
• Hipótese dopaminérgica simplificada → bloqueio de D2 mesolímbico controla sintomas positivos; mas sintomas negativos/cognitivos precisam de abordagem diferente (e podem até piorar com bloqueio D2 mesocortical)

Antipsicóticos típicos / 1ª geração (AP1G):

• Mecanismo: bloqueio de D2 receptor pós-sináptico em todas as 4 vias
• Haloperidol (Haldol® — Janssen): potente D2 antagonista; i.m., oral, depot (decanoate 4 semanas); padrão histórico; excelente para agitação aguda
• Clorpromazina: 1ª antipsicótico (1952); também H1, α1, M1 (explica sedação, ganho de peso, hipotensão, constipação)
• Flufenazina, trifluoperazina, tioridazina
• Efeitos extrapiramidais (EPS) — pelo bloqueio nigroestriatal de D2:

- Distonia aguda (primeiras horas/dias): espasmo muscular involuntário — pescoço, mandíbula, olhos (crise oculogírica); tratar com difenidramina IV ou biperideno IM - Acatisia (primeiras semanas): sensação insuportável de inquietação interna; mover pernas; tratar com propranolol, benzodiazepínico, β1 bloqueador - Parkinsonismo por medicamento (semanas a meses): tremor, rigidez, bradicinesia; biperiden oral - Discinesia tardia (meses-anos): movimentos orofaciais involuntários (beijo, mastigação, protrusão da língua) — mais grave, frequentemente irreversível; tratar com valbenazina (Ingrezza) ou deutetrabenazina (Austedo) — inibidores de VMAT2

Antipsicóticos atípicos / 2ª geração (AP2G):

• Bloqueiam D2 + bloqueio de 5-HT2A (receptor de serotonina) → menos EPS (5-HT2A inibição do bloqueio nigroestriatal → menos EPS; mas mais ganho de peso e síndrome metabólica)

| Fármaco | D2 | 5-HT2A | H1 | M1 | Característica | |---------|-----|--------|-----|-----|---| | Clozapina | Baixo | Alto | Alto | Alto | Mais eficaz; agranulocitose; só em refratários | | Olanzapina | Médio | Alto | Alto | Médio | Ganho de peso máximo; sedação | | Risperidona | Alto | Alto | Med | Baixo | Mais EPS que AP2G; prolactina | | Quetiapina | Baixo | Alto | Alto | Med | Menos EPS; bipolar; sedação dose-baixa | | Aripiprazol | Parcial D2 | Parcial 5-HT1A | Baixo | Baixo | Agonista parcial D2 → menos ganho de peso, menos EPS; ativação | | Ziprasidona | Médio | Alto | Med | Baixo | Menos ganho de peso; prolonga QTc | | Lurasidona | Alto | Alto | Baixo | Baixo | Bipolar depressão; menos metabólico | | Brexpiprazol | Parcial D2 | Parcial 5-HT1A | Med | Baixo | Similar aripiprazol; maior dose para psychosis |

Clozapina — o ouro em esquizofrenia refratária:

• Eficaz em 60% dos que falharam 2+ antipsicóticos
• Risco de agranulocitose (1-2% — fatal se não monitorado) → hemograma OBRIGATÓRIO semanalmente (6 meses) → quinzenal → mensal
• REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy): programa de monitoramento obrigatório para prescrição

Síndrome Neuroléptica Maligna, prolactina e outras considerações

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) — emergência:

Tétrade clássica: hipertermia (>38°C), rigidez muscular ("cano de chumbo"), alteração de consciência (confusão, coma), instabilidade autonômica (taquicardia, hiper/hipotensão, sudorese, disfagia)

Fisiopatologia: bloqueio súbito de D2 no hipotálamo → perda de termorregulação; bloqueio nigroestriatal → rigidez extrema → rabdomiólise → hipertermia por calor muscular

Lab: CPK muito elevada (>1000 U/L, frequentemente >10.000), leucocitose, hipernatremia, mioglobinúria → IRA

Manejo SNM:

1. Parar antipsicótico imediatamente
2. UTI, hidratação agressiva (prevenir IRA mioglobinúrica)
3. Dantrolene (antagonista de ryanodine receptor de RS → bloqueia liberação de Ca muscular → reduz rigidez e hipertermia) 1-2.5 mg/kg IV
4. Bromocriptina (agonista D2) ou amantadina — restaurar sinalização dopaminérgica
5. Benzodiazepínicos para sedação e agitação
6. NÃO reiniciar antipsicótico por ≥2 semanas pós-resolução; escolher AP2G de baixa potência D2 quando reiniciar

Hiperprolactinemia por antipsicóticos D2:

• DA tuberoinfundibular inibe prolactina tonicamente → bloqueio de D2 → prolactina sobe
• Antipsicóticos com mais hiperprolactinemia: haloperidol, risperidona, paliperidona (9-OH-risperidona)
• Menos hiperprolactinemia: clozapina, quetiapina, aripiprazol (agonista parcial → não bloqueia completamente D2 tuberoinfundibular)
• Consequências: amenorreia, galactorreia, ginecomastia, osteoporose (a longo prazo — estrogênio suprimido pela hiperprolactinemia), disfunção erétil/libido reduzida

Síndrome metabólica com antipsicóticos:

• AP2G (especialmente olanzapina, clozapina) → ganho de peso médio +10-20 kg, diabetes, dislipidemia
• Mecanismo: H1 bloqueio → hiperfagia; 5-HT2C bloqueio → hiperfagia; efeito direto em tecido adiposo
• Monitoramento: peso, circunferência abdominal, glicemia, HbA1c, lipídeos baseline e a cada 3-6 meses

Antipsicóticos depot (longa ação injectable — LAI):

• Formulações IM de meses de ação: aripiprazol lauroxil (Aristada® — 1-6 meses), paliperidona palmitato (Invega Sustenna® — 1 mês, Invega Trinza® — 3 meses, Invega Hafyera® — 6 meses), risperidona microspheres (Risperdal Consta® — 2 semanas)
• Vantagem: aderência garantida; sem picos e vales; reduz internações e recaídas
• Indicação: histórico de má-aderência oral, múltiplas hospitalizações

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Perguntas frequentes sobre dopamina, Parkinson e antipsicóticos