Donepezil, rivastigmina, galantamina e memantina — Alzheimer e demências: inibidores de AChE e antagonista NMDA

Não — nenhum dos tratamentos atualmente disponíveis (donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina) cura ou interrompe a progressão da doença de Alzheimer. Esses medicamentos são tratamentos sintomáticos: eles melhoram temporariamente a transmissão de neurotransmissores (acetilcolina para os IAChE; glutamato para a memantina), o que pode melhorar moderadamente memória, cognição e capacidade funcional — mas os neurônios continuam morrendo e a doença continua progredindo. A analogia frequentemente usada: é como usar óculos para visão ruim — os óculos melhoram temporariamente a capacidade visual mas não corrigem o problema ocular subjacente. O benefício médio é modesto: 2-3 pontos no ADAS-cog (em uma escala de 70 pontos), equivalendo a um atraso de 6-12 meses na progressão da doença em alguns pacientes. Esse benefício, embora modesto estatisticamente, pode ser clinicamente significativo para o paciente e família (manter independência por mais tempo, reduzir sintomas comportamentais). Os novos anticorpos anti-amiloide (lecanemabe, donanemabe) são os primeiros tratamentos verdadeiramente modificadores — removem as placas amiloide e demonstraram retardo estatisticamente significativo da progressão em 27-35%. Mas também não curam, e seu acesso ainda é muito restrito e caro.

A indicação varia por fase: (1) MCI (Comprometimento Cognitivo Leve — fase pré-demência): NENHUM medicamento aprovado para MCI por Alzheimer; os IAChE não demonstraram benefício claro no retardo da conversão de MCI para demência (MCI-AD estudos: Peterson 2005, NEJM). Os novos anticorpos anti-amiloide (lecanemabe, donanemabe) são indicados justamente nessa fase INICIAL com confirmação de amiloide; (2) DA LEVE a MODERADA (MMSE 10-26): IAChE de escolha (donepezil, rivastigmina ou galantamina); memantina tem benefício menos consistente nessa fase mas frequentemente combinado; (3) DA MODERADA a GRAVE (MMSE 3-14): IAChE (donepezil aprovado para DA grave) + memantina; combinação donepezil + memantina é a mais usada nesse estágio; (4) DA GRAVE (MMSE <10): memantina + IAChE continuados; focar mais em cuidados paliativos e BPSD (agitação, psicose) do que em tratamento cognitivo. Na prática brasileira, a combinação donepezil (ou rivastigmina patch) + memantina é muito usada em DA moderada-grave.

Para a maioria dos pacientes, sim — o adesivo (patch) transdérmico tem importantes vantagens sobre a forma oral. Vantagens do adesivo: (1) Muito menos efeitos adversos gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia): a principal causa de descontinuação da rivastigmina oral é a intolerância GI. O adesivo entrega o medicamento lentamente através da pele, sem o pico de concentração que causa náusea pós-dose oral; estudos diretos mostram náusea em ~7% com adesivo vs ~23% com oral; (2) Maior adesão: apenas 1 adesivo/dia (troca diária), fácil de verificar se foi aplicado (cuidadores veem se está no corpo do paciente); (3) Evita dificuldade de deglutição: idosos com DA frequentemente têm disfagia; (4) Absorção constante sem variações alimentares. Desvantagens do adesivo: custo geralmente maior; irritação cutânea local (leve-moderada em ~15%); rotacionar sítio de aplicação (costas, peitoral, braços); não expor ao calor excessivo (banho quente, sauna, sol direto — aumenta absorção). Recomendação: iniciar com adesivo em pacientes novos, especialmente idosos frágeis e naqueles com risco de intolerância GI ou disfagia.

Sim — e a evidência sugere que intervenções não-farmacológicas têm efeito comparável ou superior aos medicamentos disponíveis em alguns aspectos, especialmente na prevenção e nos estágios iniciais. O que tem evidência em pesquisa: (1) Exercício físico: consistentemente associado a menor risco de DA; pelo menos 150 min/semana de atividade aeróbica moderada (caminhada rápida, natação, bicicleta) — melhora fluxo cerebral, neurogênese hipocampal, reduz inflamação; alguns estudos mostram melhora de 1-2 pontos no MMSE em pacientes com DA leve-moderada; (2) Estimulação cognitiva: atividades que desafiam o cérebro (leitura, puzzles, idiomas novos, música, dança) — aumentam 'reserva cognitiva' — o cérebro treina rotas alternativas quando os neurônios principais deterioram; (3) Controle de fatores de risco cardiovasculares: hipertensão, diabetes e dislipidemia tratadas adequadamente reduzem o risco de DA e de demência vascular associada; (4) Dieta: dieta mediterrânea e MIND diet (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) mostraram associação com menor risco de DA em estudos observacionais; (5) Sono: sono de qualidade = tempo de clearance de amiloide pelo sistema glinfático (fossa cerebral se limpa de Aβ durante o sono, especialmente em ondas lentas); distúrbios do sono (apneia, insônia crônica) aumentam risco de DA; (6) Socialização: isolamento social é fator de risco para DA; manter vínculos, grupos, atividades sociais protege. Para o cuidador: o estresse do cuidador é real e documentado — há maior prevalência de depressão em cuidadores de pacientes com DA; grupos de apoio, psicoterapia e informação (Alzheimer's Association, ABRAz no Brasil) são fundamentais.

Os sinais de alerta precoce do Alzheimer que devem motivar avaliação médica incluem: (1) Esquecimentos progressivos que interferem na vida diária — especialmente para eventos recentes (o café da manhã de hoje, conversas recentes, compromissos marcados); diferente do esquecimento ocasional normal do envelhecimento, que é para nomes próprios e não compromete funções; (2) Dificuldade em planejar ou resolver problemas — como seguir receitas conhecidas, controlar contas ou dirigir em trajetos familiares; (3) Confusão com datas, anos, estações ou sequência temporal de eventos; (4) Dificuldade em reconhecer lugares, rostos familiares ou em se orientar espacialmente; (5) Mudanças de personalidade, humor ou comportamento — apatia, irritabilidade, desconfiança, ansiedade ou depressão sem causa clara; (6) Repetir a mesma pergunta várias vezes na mesma conversa (sinal de que a memória recente não está sendo consolidada). Um sinal importante: frequentemente é o familiar ou cuidador que percebe as mudanças antes do próprio paciente. Se houver 2 ou mais desses sinais de forma progressiva (não oscilante), buscar avaliação com neurologista, geriatra ou médico de família para rastreamento com escalas validadas (MEEM, MoCA) e, se necessário, investigação especializada com neuroimagem e biomarcadores.

As três são causas comuns de demência em idosos mas têm características distintas que influenciam o manejo. Alzheimer (DA): a mais prevalente (60-70% das demências); comprometimento proeminente de memória episódica recente desde o início; progressão gradual e contínua; diagnóstico confirmado por biomarcadores de amiloide e tau; IAChE e memantina sintomáticos. Demência com corpos de Lewy (DCL): sinucleinopatia (mesma proteína do Parkinson); características diagnósticas centrais: alucinações visuais MUITO precoces (vívidas, frequentemente de pessoas ou animais), flutuações cognitivas marcadas (variação no estado de alerta ao longo do dia), parkinsonismo espontâneo e RBD (comportamento anormal durante sono REM — agir durante sonhos); risco de crise mortal com antipsicóticos típicos (haloperidol, risperidona em doses normais) → contraindicados; rivastigmina tem evidência específica para DCL. Demência vascular: causada por doença cerebrovascular (múltiplos infartos, doença de pequenos vasos); início frequentemente mais abrupto após AVC ou progressão em degraus (pioras abruptas); déficits cognitivos focais (memória executiva, atenção, velocidade de processamento mais que memória episódica); neuroimagem com lesões vasculares extensas; tratamento: prevenção secundária do AVC (antiagregante, estatina, controle de PA), não há tratamento farmacológico cognitivo específico aprovado. Na prática, é comum a presença de patologia mista (Alzheimer + componente vascular).

Sim — e essa combinação é amplamente usada na prática clínica para DA moderada a grave. Memantina e IAChE têm mecanismos complementares e não sobrepostos: IAChE atuam aumentando a acetilcolina colinérgica (sistema colinérgico), enquanto memantina regula a sinalização excitatória glutamatérgica via NMDA — não há sinergia de efeitos adversos. O estudo DOMINO (Howard 2012, NEJM) avaliou 4 grupos em DA moderada-grave: donepezil + memantina, donepezil + placebo, memantina + placebo e duplo placebo. Donepezil manteve benefício mesmo em DA grave; a combinação donepezil + memantina não foi estatisticamente superior ao donepezil isolado no desfecho primário, embora diferenças pontuais favorecessem a combinação. Na prática brasileira e nas diretrizes internacionais (AAN, NICE, CFM), a combinação donepezil (ou rivastigmina) + memantina é recomendada para DA moderada a grave, pois atinge dois alvos mecanísticos distintos sem risco de interação farmacológica. A formulação Namzaric® (donepezil 10 mg + memantina ER 28 mg em cápsula única) facilita a adesão mas não está disponível no Brasil.

Até julho de 2026, lecanemabe (Leqembi®) e donanemabe (Kisunla®) NÃO estão aprovados pela ANVISA para uso no Brasil. Esses medicamentos foram aprovados pelo FDA americano em 2023-2024 e pela EMA europeia em 2024. O processo de aprovação pela ANVISA costuma seguir o FDA com 1-2 anos de atraso, dependendo do pedido de registro pela fabricante no Brasil. Mesmo nos EUA e Europa, o acesso é muito restrito: custo muito elevado (lecanemabe ~USD 26.500/ano), exige: (a) diagnóstico confirmado de DA leve ou MCI com confirmação de amiloide positivo (PET amiloide ou biomarcadores em plasma/LCR); (b) ausência de contraindicações (anticoagulantes, antecedente de hemorragia cerebral, >1 alelo ApoE ε4 em algumas diretrizes — maior risco de ARIA); (c) monitoramento por RM a cada 4 semanas por 7 doses iniciais (ARIA-E e ARIA-H) em centros especializados. Para quem está monitorando o tema no Brasil, os ensaios clínicos de fase 3 com anticorpos anti-amiloide às vezes incluem centros universitários brasileiros — consultar clinicaltrials.gov com o nome do medicamento.

ApoE (apolipoproteína E) é a proteína transportadora de lipídios no sistema nervoso central. O gene APOE tem três alelos comuns: ε2 (protetor), ε3 (neutro, mais prevalente) e ε4 (fator de risco). Portadores de um alelo ApoE ε4 (heterozigotos, ~25% da população) têm risco 3× maior de desenvolver DA esporádica de início tardio; portadores de dois alelos ε4 (homozigotos, ~2-3% da população) têm risco ~12× maior e tendem a desenvolver DA mais cedo (início médio ~65 anos vs ~75 anos em não-portadores). ApoE ε4 aumenta a deposição de amiloide β42 e prejudica sua clearance — mecanisticamente explica o risco aumentado. Relevância clínica: (1) ApoE ε4 não é diagnóstico — a maioria dos portadores NÃO desenvolvem DA; é fator de risco, não determinístico; (2) Modificador de risco em ensaios clínicos: os novos anticorpos anti-amiloide (lecanemabe, donanemabe) têm maior risco de ARIA (edema e hemorragia cerebral) em portadores de ApoE ε4, especialmente homozigotos — algumas diretrizes recomendam excluir ApoE ε4/ε4 ou adotar monitoramento mais intenso; (3) Teste de ApoE não é rastreamento de rotina — pode causar ansiedade sem capacidade de intervenção definitiva; deve ser feito com aconselhamento genético adequado.