Bifosfonatos (alendronato, zoledronato), denosumabe e terapia da osteoporose — mecanismos, eficácia e riscos de mandíbula e fêmur

Biologia óssea e fisiopatologia da osteoporose

Remodelação óssea — processo fisiológico contínuo:

• Osteoclastos (derivados de monócitos/macrófagos): resorção óssea — secretam H+ (via bomba H+/ATPase = bomba de próton) e proteases (catepsina K, MMP-9) → dissolve o osso
• Osteoblastos (derivados de células mesenquimais): formação óssea — sintetizam colágeno tipo I, osteocalcina, fosfatase alcalina → mineralização
• Equilíbrio normal: reabsorção = formação; se reabsorção > formação = perda óssea

Via RANK/RANKL/OPG — regulação central da osteoclastogênese:

• RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand): secretado por osteoblastos e células do estroma → liga RANK no precursor de osteoclasto → ativação e diferenciação → osteoclasto maduro
• OPG (Osteoprotegerina): secretada pelos osteoblastos; isca ("decoy receptor") para RANKL → inibe a ligação RANKL-RANK → menos osteoclastos
• Estrógeno: aumenta OPG e reduz RANKL → protege o osso; menopausa → ↓ E2 → ↓ OPG, ↑ RANKL → maior osteoclastogênese → perda óssea acelerada (2-5% ao ano no pós-menopausa imediato)

Osteoporose — definição:

• DMO (Densidade Mineral Óssea) T-score ≤ -2.5 em qualquer sítio (coluna lombar, colo do fêmur, rádio distal) por DXA (absorciometria de raio X de dupla energia)
• Osteopenia: T-score -1.0 a -2.5 (zona de risco intermediária)
• Classificação FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool, OMS): calcula probabilidade de fratura maior em 10 anos incluindo fratura de quadril; considera fatores além da DMO (idade, sexo, corticoide, história de fratura prévia, tabagismo, álcool, artrite reumatoide, osteoporose secundária)

Causas de osteoporose:

• Primária: menopausa (mais comum em mulheres), envelhecimento (osso senil — ambos os sexos)
• Secundária (10-15%): glicocorticoides (GIOP — osteoporose induzida por glicocorticoides = mais comum causa secundária; CORticoid dose >5 mg prednisona/dia por >3 meses = indicação de tratamento), hipogonadismo masculino, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo primário, doença celíaca, doença de Crohn, anorexia nervosa, inibidores de aromatase/ADT, antiepilépticos indutores, tabagismo, excesso de álcool

Bifosfonatos: alendronato, ibandronato, risedronato e zoledronato

Mecanismo de ação dos bifosfonatos:

• Análogos de pirofosfato que se incorporam ao osso mineralizado → internalizados pelos osteoclastos durante reabsorção
• Aminobifosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato): inibem farnesil-pirofosfato sintase (FPP sintase) → bloqueio da via do mevalonato → sem geranilgeranilação de proteínas Ras e Rho → sem citoesqueleto adequado → apoptose do osteoclasto → menos reabsorção
• Non-amino bifosfonatos (clodronato, etidronato): incorporados em ATP → análogo tóxico de ATP → apoptose por mecanismo diferente
• A inibição de FPP sintase explica por que aminobifosfonatos são 100-10.000x mais potentes que os não-amino

Alendronato (Fosamax® — MSD / genérico) — o mais prescrito globalmente:

• 70 mg VO SEMANAL (ou 10 mg diário — menos conveniente)
• Absorção oral MUITO baixa (0.6%): tomar em JEJUM, com copo cheio d'água (200 mL), ficar em pé/sentado por 30-60 min (não deitar — risco de esofagite); não tomar com café, leite, suco, Ca2+ ou outro medicamento pelo menos 30 min antes
• Não indicado em IRenal grave (ClCr <35 mL/min — risco de depósito renal)
• Eficácia: FIT trial (Fracture Intervention Trial) + meta-análises: alendronato reduz fratura vertebral em 47-50%, fratura de quadril em 51% vs placebo em mulheres com osteoporose pós-menopáusica
• Duração: 5 anos de terapia e depois reavaliar o risco; "drug holiday" de 1-2 anos pode ser considerado em baixo-risco após 5 anos (o osso retém o bifosfonato por anos)

Zoledronato (ácido zoledronico) (Aclasta® — Novartis 5 mg/100 mL IV anual; Zometa® — MSD 4 mg/100 mL IV q3-4 semanas para metástases ósseas):

• IV 5 mg infundido em >15 min (adultos) → 1 vez por ano → o mais conveniente (adesão de ~90%)
• Osteoporose pós-menopáusica: HORIZON Pivotal Fracture Trial — zoledronato 5 mg IV anual × 3 anos → redução de fraturas vertebrais 70%, quadril 41%, não-vertebrais 25% vs placebo; ADICIONALMENTE: estudo HORIZON Recurrent Fracture → zoledronato após fratura de quadril reduziu mortalidade em 28% (achado único entre todos os fármacos de osteoporose!)
• Metástases ósseas: Zometa® 4 mg IV q3-4s reduz eventos esqueléticos (SREs — fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia paliativa, cirurgia óssea) em câncer de mama, próstata, mieloma múltiplo
• Síndrome de resposta de fase aguda: 30-40% dos pacientes na 1ª infusão → febre, mialgia, artralgia, fadiga nas 24-72h após (autolimitado, dura 1-3 dias); profilaxia com paracetamol 1g VO antes e após a infusão reduz incidência
• Hipocalcemia: risco de queda de cálcio (especialmente em deficiência de vitamina D, insuficiência renal, pós-paratireoidectomia) → monitorar Ca2+ e vitamina D ANTES da infusão; supplementar cálcio e vitamina D adequadamente

Risedronato (Actonel® — P&G / genérico): 35 mg semanal ou 150 mg mensal; similar ao alendronato em eficácia; melhor tolerabilidade gástrica

Ibandronato (Bonviva® — Roche / genérico): 150 mg mensal oral ou 3 mg IV q3 meses; apenas redução de fraturas vertebrais comprovada (não não-vertebrais/quadril) → menos eficaz que alendronato/zoledronato para prevenção de fratura de quadril

Efeitos adversos dos bifosfonatos:

• Esofagite / úlcera esofágica (bifosfonatos orais): dor retroesternal, disfagia; prevenção pelo protocolo de administração (jejum, postura ereta, água); contraindicado em acalásia, estenose esofágica, dificuldade de permanecer ereto
• Hipocalcemia aguda (IV): principalmente zoledronato → monitorar e repor antes
• Osteonecrose da mandíbula (ONJ — Osteonecrosis of the Jaw): risco muito baixo com bifosfonatos orais para osteoporose (<1:10.000 com uso padrão); MAIOR com uso IV em altas doses para câncer (Zometa® q3-4s: 1-10%); fatores de risco: extração dentária recente, implantes, má higiene bucal, corticoides, diabetes; manejo: profilaxia (avaliação dentária ANTES de iniciar bifosfonatos de alta dose IV, evitar extrações durante uso); tratamento: desbridamento cirúrgico com osteoclasts de baixo espalhamento conservador + antibiótico local
• Fratura Atípica do Fêmur Subtrocantérica (AFF): fratura subtrocantérica ou diafisária do fêmur com características radiológicas distintas (fratura transversa com spike cortical lateral, sem trauma significativo); rara (3-50 por 100.000 paciente-anos); acumula com duração de uso >5 anos; mecanismo: inibição excessiva de remodelação = osso "engessa" sem renovação = fraturas por estresse; tratamento preventivo: "drug holiday" após 3-5 anos em pacientes de baixo-risco; troca para denosumabe ou teriparatida; sintoma de alarme = dor na coxa antes da fratura ("femoral pain with prodrome")
• Síndrome de resposta de fase aguda (IV): já descrito acima

Denosumabe, teriparatida, abaloparatida e romosozumabe

Denosumabe (Prolia® — Amgen; 60 mg SC q6 meses) — anti-RANKL:

• Anticorpo monoclonal humano IgG2 contra RANKL → impede ligação RANKL-RANK → menos diferenciação de osteoclastos → menos reabsorção
• Mecanismo diferente dos bifosfonatos (não incorporado ao osso, efeito completamente reversível ao parar)
• Eficácia: FREEDOM trial — denosumabe × 3 anos vs placebo: redução de fratura vertebral 68%, quadril 40%, não-vertebrais 20%; DMO continua aumentando por até 10 anos
• Indicações: osteoporose pós-menopáusica, osteoporose em homens, osteoporose por glicocorticoides, perda óssea em ADT (próstata) e terapia com inibidores de aromatase (mama)
• Pode usar em IRenal grave (incluindo diálise) — diferente dos bifosfonatos; mas risco MAIOR de hipocalcemia em DRC grave → repor cálcio e vitamina D intensamente
• Efeito reverso ao parar — RISCO CRÍTICO: ao suspender denosumabe sem transicionar para bifosfonato → "rebound" de reabsorção óssea com osteoclastos upregulados → perda óssea rápida (2-5% de DMO em meses) → risco de fraturas vertebrais múltiplas em sequência ("vertebral fracture cascade") → NUNCA parar denosumabe abruptamente; sempre transicionar para bifosfonato (zoledronato IV anual, 1-2 doses) 6 meses após a última dose de denosumabe
• Efeitos adversos: infecções de pele (celulite, erisipela), eczema, hiocalcemia, ONJ (risco similar à zoledronato em oncologia), dor musculoesquelética

Xgeva® (denosumabe 120 mg SC q4s) — para metástases ósseas:

• Dose e indicação diferentes do Prolia® (confundir é erro grave)
• Reduz SREs (eventos esqueléticos relacionados) em câncer de mama, próstata, pulmão, mieloma — superior ao zoledronato em prevenção de SREs em metástase de mama (COMPARE trial)

Teriparatida (Forteo® — Lilly; 20 μg SC diário) e Abaloparatida (Tymlos®) — anabólicos ósseos:

• PTH 1-34 (teriparatida) ou análogo PTHrP 1-34 (abaloparatida) exógeno → administração subcutânea PULSÁTIL (1x/dia, diferente do hiperparatireoidismo crônico que causa perda óssea) → ativação de receptor de PTH tipo 1 (PTHR1) em osteoblastos → síntese de osteocalcina, colágeno tipo 1, IGF-1 → estimula FORMAÇÃO óssea (anabólico)
• ÚNICOS agentes que aumentam a quantidade de osso (vs bifosfonatos/denosumabe que reduzem a reabsorção mas não estimulam formação)
• Indicados em: osteoporose grave (T-score <-2.5 com múltiplas fraturas vertebrais), falha de bifosfonatos, GIOP grave, homens com osteoporose grave
• Duração: máxima 24 meses (teriparatida) — Black Box nos EUA por sarcoma osteogênico em ratos em doses 3-60x maiores por toda a vida; evidência não translada para humanos (sem aumento de osteossarcoma em estudos com >170.000 pacientes humanos); contraindicado em: Paget ósseo, radioterapia esquelética prévia, hipercalcemia, metástases ósseas, história de osteossarcoma
• Após 2 anos: sequência com bifosfonato ou denosumabe para consolidar os ganhos de DMO

Romosozumabe (Evenity® — Amgen/UCB; 210 mg SC mensal × 12 meses):

• Anticorpo anti-esclerostina (proteína que inibe Wnt → inibe formação óssea e aumenta reabsorção)
• Duplo mecanismo: aumenta formação E reduz reabsorção simultaneamente
• FRAME trial (osteoporose pós-menopáusica grave): redução de fratura vertebral 73% vs placebo
• ARCH trial: romosozumabe × 12 meses → alendronato × 12 meses vs alendronato × 24 meses: romosozumabe superior para fratura vertebral (48% menos) e não-vertebral (19% menos)
• Black Box — risco cardiovascular: ARCH trial mostrou mais eventos cardiovasculares (IM, AVC) com romosozumabe vs alendronato (não vs placebo); contraindicado em: IAM ou AVC nos últimos 12 meses; usar com cautela em pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular

Calcio + Vitamina D — suplementação básica (adjuvante obrigatório):

• Cálcio (1200 mg/dia total: dieta + suplemento se necessário); carbonato de cálcio (com alimento para absorção) ou citrato de cálcio (sem alimento, melhor em acloridria/IBP)
• Vitamina D: 800-2000 UI/dia para atingir 25-OH-vitamina D3 sérica >30 ng/mL; doses maiores (4000-10000 UI/dia) em deficiência grave; D3 (colecalciferol) > D2 (ergocalciferol) em eficácia de elevar 25-OH-D3

Perguntas frequentes sobre osteoporose e bifosfonatos