Apelina: Descoberta, Isoformas e Receptor APJ (APLNR)
Descoberta
- Tatemoto et al. (1998): isolamento de ligante peptídico do receptor orfão APJ (Angiotensin Protein-like receptor) de extrato de estômago bovino → 'apelin' (APJ endogenous ligand)
- APJ: receptor orfão clonado em 1993 por O'Dowd — sem ligante conhecido; homologia com AT1R (angiotensina) ~30%
- Apelina: identifica APJ como receptor de peptídeo vasoativo — após descoberta, APJ renomeado APLNR
Gene APLN e processamento
- Gene: APLN, cromossomo Xq25-q26.1 (ligado ao X!)
- Pré-pro-apelina: 77aa → clivagem do peptídeo sinal → Pro-apelina (73aa) → clivagem por endopeptidases:
- Apelina-36: 36aa (C-terminal de pro-apelina); forma mais longa, menos potente in vivo - Apelina-17: 17aa — mais potente que apelina-36 in vitro e in vivo - Apelina-13: 13aa (mais estudada) - Apelina-12: 12aa - [Pyr1]Apelina-13 (piroglutamato-apelina-13, AP-13): forma ≈ apelina-13 com piroglutamato N-terminal → mais resistente à degradação → mais estável in vivo
- Clivagem: ACE2 cliva a Arg C-terminal de apelina-13 → des-Arg-apelina-13 (menor afinidade ao APJ; mais afinidade ao receptor APJ sinalização β-arrestina)
- ACE2 inativa apelina-13 gradativamente; paradoxo com SRAA: mesma ACE2 converte Ang II → Ang(1-7) (protetora) E inativa apelina (protetora)
Receptor APJ (APLNR)
- GPCR Classe A; homodimérico (e heterodimérico com AT1R!)
- Gαi → ↓cAMP - Gαq → ↑IP3/Ca²⁺ (em alguns contextos) - Gα13 → RhoA - β-arrestina: internalização e sinalização de 2ª onda
- Distribuição de APLNR:
- Coração: miocárdio (cardiomiócitos), endocárdio, artérias coronarianas - Vasos: endotélio e VSMC - SNC: hipotálamo (PVN, SON), hipocampo, tronco - Pulmão: vasculatura pulmonar, células epiteliais - Rim, adipócito, fígado, pâncreas, glândulas endócrinas
Heterodímero APJ-AT1R — o par antagonista
- APJ e AT1R formam heterodímero funcional!
- Apelina + APJ: sinalização anti-hipertensiva (↓PA, ↑DC, vasodilatação) - Angiotensina II + AT1R: sinalização pró-hipertensiva - No heterodímero APJ-AT1R: apelina atenua os efeitos de Ang II → sistema de contrapeso intrínseco - Apelina 'sequestra' AT1R para o dímero, diminuindo sua disponibilidade para Ang II
- Implicação: sistema apelina/APJ é o CONTRAPESO NATURAL do SRAA (similar ao eixo ECA2/Ang(1-7)/Mas)
Produção e regulação de apelina
- Células produtoras:
- Coração (ventrículo): miocárdios - Tecido adiposo: adipócitos (apelina = adipocina) - Hipotálamo: neurônios PVN/SON — co-localiza com vasopressina! - Endotélio vascular, pulmão, estômago, rins
- Regulação de síntese:
- ↑Apelina: exercício aeróbico (↑↑), estrógenos, insulina, LPS - ↓Apelina: IC descompensada, vasopressina (↓apelina com ↑ADH) - Meia-vida plasmática: 5-8 min (apelina-13); [Pyr1]apelina-13: mais longa
Apelina no Coração e Sistema Cardiovascular
Efeitos inotrópicos positivos da Apelina
- Cardiomiócitos: APLNR → Gαi → ↓cAMP + Gαq? → ↑Ca²⁺ transiente → ↑força de contração
- Paradoxo: Gαi normalmente ↓cAMP (negativo inotrópico); apelina pode ser inotrópico positivo via mecanismos distintos: 1. ↑NHE1 (Na⁺/H⁺ exchanger 1) → ↑Na⁺ intracelular → NCX reverso → ↑Ca²⁺ → ↑contratilidade 2. ↑PKC (via Gαq) → fosforilação de troponina I → ↑Ca²⁺ sensibilidade do sarcômero - Apelina: inotrópico positivo SEM ↑consumo de O₂ proporcional (eficiência melhorada) — diferente da dobutamina
- Estudo Fukushima (2005): apelina IV em porcos → ↑↑ DC (débito cardíaco) e ↑DP/DTmax
Apelina e vasculatura
- Endotélio: APLNR → NO + PGI2 (prostaciclina) → vasodilatação
- VSMC: APLNR → Gαi → ↓Ca²⁺ → vasodilatação (ou contração em alguns leitos sem endotélio intacto)
- Net effect in vivo: VASODILATAÇÃO sistêmica → ↓RVS → ↓PA com ↑DC
- Perfil hemodinâmico: similar ao milrinone (inibidor de PDE3) mas por mecanismo diferente - ↓PA + ↑DC sem ↑FC (cronotrópico neutro) → ideal para IC
Apelina na insuficiência cardíaca (IC)
- IC descompensada: ↓↓↓ apelina plasmática e miocárdica vs. controles
- ICFEr: ↓apelina proporcional à gravidade da IC (FE <25% → muito baixa) - Correlação negativa: apelina × BNP (↑BNP = ↓apelina) - Causa da queda: ↑vasopressina (que inibe apelina); ↑ACE2 (que degrada apelina); ↓síntese miocárdica
- Apelina como biomarcador negativo em IC: baixa apelina = pior prognóstico?
- Meta-análise: apelina < 0.3 ng/mL → ↑mortalidade 1 ano em IC
Análogos de apelina em ensaios clínicos
- CMF-019 (Comis Pharma): [Pyr1]apelina-13 de longa duração
- Estudo LEt Me PLAY (2018, Circulation): CMF-019 IV por 4h em ICFEr → ↑DC, ↓RVS, ↓PCWP (pressão capilar pulmonar) - Primeiro estudo em humanos de agonista APJ em IC — prova de conceito positiva - Perfil favorável vs. dobutamina: ↑DC sem ↑FC e sem arritmias
- GLP-1+APJ biased agonists: futura direção? — combinar efeitos incretínicos e inotrópicos
- istaroxime + apelina: sinergismo?
Apelina e hipertensão pulmonar
- APLNR abundante na vasculatura pulmonar
- HAP: ↓apelina plasmática e ↓APLNR pulmonar
- ↓Apelina → menos vasodilatação/anti-remodelamento → pior HAP
- Apelina IV em roedores HAP: regressão do remodelamento vascular pulmonar
- Estudo Azizi (2020, NEJM? — não): análogo de apelina em HAP → fase I/II → hemodinâmica melhorada? — resultados aguardados
Apelina como Adipocina, no SNC e no HIV
Apelina como adipocina — regulação do peso
- Adipócitos: produzem e secretam apelina (↑com hipertrofia adipocitária em obesidade)
- Obesos: ↑apelina plasmática (produção aumentada por adipócitos hiperativos) - Paradoxo: a IC e doença grave → ↓apelina; obesidade sem doença grave → ↑apelina
- Apelina e insulina:
- Insulina → ↑síntese de apelina nos adipócitos - Apelina → APLNR → ↑GLUT4 → ↑captação de glicose (efeito insulino-mimético?) - DM2: apelina pode ser elevada inicialmente (com hiperinsulinemia) mas cai em DM2 avançado
- Apelina e adiposidade:
- Apelina → hipotálamo → ↓ingestão? — Y2R? — dados conflitantes - Exercício → ↑↑ apelina → papel no 'exercício como medicina'? — apelina como mediador dos benefícios cardíacos do exercício
Apelina no hipotálamo e vasopressina
- Neurônios magnocelulares PVN/SON: co-expressam apelina E vasopressina/ocitocina!
- Apelina e vasopressina têm efeitos OPOSTOS: - Vasopressina: ↑retenção de água (via V2R no rim) - Apelina: ↑excreção de água (aquarético!) → via APLNR no rim → ↑clearance de água livre - Regulação recíproca: ↑vasopressina → ↓apelina hipotalâmica - Balance: em desidratação → ↑vasopressina + ↓apelina → ↑retenção H₂O Em hiper-hidratação → ↑apelina + ↓vasopressina → ↑excreção H₂O
- SIADH: ↑vasopressina → ↓apelina → menos aquaresis → hiponatremia
- Apelina → APLNR no rim → ↑aquaresis (excreção de água livre sem Na⁺) → potencial alternativa/adjuvante a vaptans?
Apelina e retenção hídrica na IC
- IC: ↑vasopressina → ↑retenção de H₂O + ↓apelina
- Vicious cycle: ↑vasopressina suprime apelina → menos aquaresis → mais congestão hídrica - Análogos de apelina: ↑aquaresis → potencial diurético sem eletrólitos (aquaréticos)
APJ como co-receptor do HIV-1
- HIV-1: usa CD4 (receptor principal) + CCR5 ou CXCR4 (co-receptores de entrada)
- APJ: também funciona como co-receptor alternativo de HIV-1 (em linfócitos T CD4+)
- Menos importante que CCR5 e CXCR4 mas possível em certas cepas - Apelina/APJ ativação: bloqueia entrada do HIV? — apelina como inibidor de co-receptor? - Investigação inicial mas sem aplicação clínica prática
APLNR e angiogênese
- Vasculatura: APLNR em células endoteliais → ↑VEGFR2 e migração → angiogênese pró-tumoral?
- Alguns tumores (glioblastoma, câncer de mama): ↑APLNR → angiogênese → crescimento tumoral - Antagonistas APJ como anti-angiogênicos em tumor? — fase exploratória - Apelina em lesão isquêmica: ↑angiogênese terapêutica (cicatrização, infarto) — perspectiva positiva
Apelina, Envelhecimento e Perspectivas Terapêuticas
Apelina e envelhecimento muscular (sarcopenia)
- Exercício: ↑↑ apelina muscular e plasmática (potente estímulo)
- APLNR em células musculares: apelina → ↑mitocôndrias (biogênese) + ↑síntese proteica - Exercício de resistência: apelina como mediador do anabolismo muscular?
- Idosos sedentários: ↓apelina muscular e plasmática vs. jovens ou idosos ativos
- Sarcopenia: ↓apelina → ↓massa muscular - Modelo murino de envelhecimento: apelina exógena → ↑massa muscular, ↑força + ↑função cardíaca em camundongos velhos - Apelina como 'peptídeo anti-envelhecimento muscular'? — hipótese emergente
- Apelina vs. outras adipocinas em sarcopenia:
- Apelina ↓ → ↑interleucina-6 muscular → inflamação → sarcopenia?
Apelina e cognição
- APLNR no hipocampo: apelina → ↑LTP (long-term potentiation)?
- Modelos de Alzheimer: apelina → ↓placa amiloide + ↑cognição? - Apelina como potencial nootrópico? — fase muito exploratória
Apelina e insuficiência renal
- APLNR no rim: efeitos natriuréticos e aquaréticos
- IRC: ↓apelina + ↑UII → sinergismo de vasoconstritores → progressão?
- Apelina em diálise: ↓apelina em pacientes em hemodiálise — contribui para calcificação vascular?
- Agonistas APJ na proteção renal: potencial para reduzir progressão de IRC?
Perspectivas clínicas consolidadas
- IC descompensada (ICFEr): análogos de apelina IV de ação ultra-longa ou SC para uso crônico
- Perfil: inotrópico positivo + vasodilatador + aquarético — tripla ação favorável sem taquicardia/arritmias - Fase II em andamento (CMF-019 e outros)
- HAP: análogos de apelina para reverter remodelamento pulmonar — fase I/II
- Síndrome cardiorrenal: apelina pode melhorar tanto o débito cardíaco quanto a função renal simultaneamente?
- Biomarcador: apelina plasmática baixa como marcador de IC grave e prognóstico adverso
- Sarcopenia e envelhecimento: potencial terapêutico em combinação com exercício físico supervisionado
Para aprofundar em apelina e hormônios cardiovasculares, acesse o Hub Anti-aging e leia Guia Completo de Peptídeos, Peptídeos Bioativos e O Que É IGF-1. Explore mais sobre hormônios cardiovasculares e envelhecimento no nosso catálogo.