Apelina: Estrutura, Isoformas e Receptor APJ
Apelina foi descoberta em 1998 por Tatemoto et al. como o ligante endógeno do receptor órfão APJ (angiotensin-like receptor 1 — APLNR), que havia sido clonado em 1993. A descoberta partiu de busca de ligantes para receptores GPCRs órfãos — estratégia que revelou vários peptídeos importantes (grelina, orexina, irisina indiretamente).
Gene e pré-pro-apelina
- Gene APLN: cromossomo Xq25-q26.1 — X-linkado (incomum para hormônio cardiovascular)
- Pré-pro-apelina: 77aa → clivagem de peptídeo sinal (22aa) → pro-apelina (55aa) → isoformas bioativas
Isoformas de Apelina | Isoforma | Tamanho | Potência | Meia-vida | |---------|---------|----------|----------| | Apelina-36 | 36aa | Moderada | ~60 min | | Apelina-17 | 17aa | Alta | ~5 min | | Apelina-13 | 13aa | Alta | ~5 min | | [Pyr¹]-Apelina-13 | 13aa ciclizada | Alta | ~10 min |
- Apelina-17 e -13 são as mais potentes em FGFR/APJ
- Apelina-17 é a isoforma dominante no plasma humano
- [Pyr¹]-Apelina-13: pyroglutamato no N-terminal → mais resistente a peptidases
- C-terminal Arg (Phe-Arg-Pro em apelina-17): essencial para ligação ao APJ
- ACEI (inh. ECA): degrada apelina → ↑apelina com inibidores de NEP (neprilisina)?
Receptor APJ (APLNR)
- GPCR classe A; 380aa; 7 domínios TM
- Semelhança estrutural com receptor AT1 (angiotensina II): ambos ligam peptídeos curtos C-terminais
- Acoplamento: Gi/o → ↓cAMP; Gq → ↑IP3/DAG; β-arrestina (via bias)
- APJ em coração: miócitos, fibroblastos cardíacos, endotélio coronário
- APJ em vasculatura: artérias sistêmicas e pulmonares
- APJ no SNC: hipocampo, hipotálamo (papel em regulação de AVP/osmolalidade)
- APJ e VIH/HIV: APJ co-receptor de alguns cepas de HIV-1? — controverso
Sistema apelina-APJ e sistema RAAS: yin-yang
- Angiotensina II → AT1R: vasoconstritora, pró-fibrótica, retenção de sódio, pró-inflamatória
- Apelina → APJ: vasodilatadora, antifibrótica, natriurética, anti-inflamatória
- Os dois sistemas têm efeitos opostos e se regulam mutuamente
- Apelina ↓ com inibidores de ECA? (ECA degrada apelina)
- Apelina ↑ com sacubitril/valsartan (Entresto)? — Entresto inibe neprilisina → ↑apelina?
- Convergência terapêutica: sistema apelina-APJ como contrapeso fisiológico ao RAAS excessivo
Apelina no Coração: Inotrópico Positivo, IC e HAP
Efeitos cardiovasculares da Apelina
- Inotrópico positivo sem cronotrópico: apelina → APJ em miócitos → Gq → ↑Ca²⁺ intracelular (via sarcômero sensível a Ca²⁺) → ↑força de contração
- Diferente de catecolaminas: não aumenta frequência cardíaca nem consome muito O₂ - Diferente de dobutamina: sem taquifilaxia aguda observada
- Vasodilatação periférica: apelina → APJ em endotélio → eNOS → ↑NO → vasodilatação; ↓PA sem reflexo taquicardíaco marcante
- Antifibrótico: apelina → APJ em fibroblastos cardíacos → ↓TGF-β/Smad3 → ↓colágeno → ↓fibrose cardíaca
- Natriurético: apelina → ↓ADH (vasopressina) no hipotálamo + efeito renal direto → ↑natriurese/diurese
- Efeito na vasculatura pulmonar: vasodilatação via NO em circulação pulmonar
Apelina na Insuficiência Cardíaca (IC)
- IC sistólica: ↓↓ apelina plasmática — correlaciona com piora da função sistólica (FE↓)
- APJ também ↓ em miocárdio de IC terminal (downregulation do receptor)
- Mecanismo de queda: maior catabolismo (neurohormonal ativo cliva apelina), ↓produção cardíaca
- Apelina como biomarcador de IC: ↓apelina pré-hospitalar → pior prognóstico após IMA
- Apelina como alvo terapêutico: efeito de recuperar a sinalização APJ → melhorar contratilidade SEM taquicardia/isquemia
Ensaios clínicos — Apelina IV em IC
- Ensaio piloto (Aslan et al., JACC 2019): apelina-13 IV (10 min, dose crescente) em 18 pacientes com IC sistólica (FE ≤35%)
- ↑Índice cardíaco (CI) de 2.0 → 2.5 L/min/m² (25%); ↓resistência vascular sistêmica; sem taquicardia - Comparação: dobutamina eleva CI similar mas com ↑FC marcante - Meia-vida curta de apelina-13 (2-5 min) = limitação para uso crônico
Apelina na HAP (Hipertensão Arterial Pulmonar)
- APJ/apelina: expressos na vasculatura pulmonar; apelina → vasodilatação pulmonar via NO
- HAP: ↓apelina plasmática; ↓APJ na vasculatura pulmonar de pacientes com HAP
- Apelina-13 IV em HAP: reduz resistência vascular pulmonar em modelos animais
- APPLY trial (fase 2): análogo de apelina (CMF-019 — resistente a degradação) em HAP — resultados em andamento
Apelina no Metabolismo: Adipocina, Insulina e DM2
Apelina como adipocina
- Tecido adiposo branco: importante fonte de apelina (e APJ expresso no mesmo tecido)
- Apelina plasmática correlaciona positivamente com IMC e % gordura corporal
- Paradoxo obesidade-IC: apelina ↑ em obesidade sem IC mas ↓ em IC avançada (mesmo obeso)
- Dieta de alta gordura: ↑apelina e ↑APJ no TAB como resposta adaptativa?
Apelina e sensibilidade à insulina
- Apelina → APJ em músculo e adipócito: ↑captação de glicose (AKT-independente) → sensibilizador de insulina
- Camundongos ob/ob: apelina recombinante → ↓glicemia, ↑sensibilidade à insulina, ↓triglicerídeos
- DM2: apelina sérica ↑ paradoxalmente em DM2 início → resistência à apelina (como insulina)
- Progressão do DM2: apelina ↓ à medida que DM2 piora e falha de célula beta avança
- Apelina como regulador de secreção de insulina: APJ em célula beta → ↓secreção de insulina em hipoglicemia (mecanismo protetor?)
Apelina e obesidade
- Apelina → hipotálamo: suprime AVP (ADH) → ↑diurese (efeito aquarético)
- Apelina central: efeitos orexígenos ou anorexígenos? — dados conflitantes por isoforma e via de administração
- Apelina periférica IV: tende a ↓alimentação (via nervo vago?)
- Interação apelina + GLP-1: sinergismo potencial em obesidade — pesquisa pré-clínica
Análogos de Apelina: Resistência a Degradação e Perspectivas
Desafio: meia-vida ultra-curta
- Apelina-13 e -17: t½ plasmática 2-5 min — catabolismo rápido por NEP (neprilisina) e outras peptidases (ECA, PRCP)
- Para uso clínico: necessário análogos resistentes a degradação ou via de administração alternativa
Estratégias de análogos
- [Pyr¹]-Apelina-13: piroglutamato no N-terminal → ↑resistência a aminopeptidases → t½ ~2× maior
- Análogos com substituições não-naturais: D-aminoácidos, N-metilação, retroinverso → ↑estabilidade
- CMF-019 (Cambridge, UK): análogo de apelina com t½ estendida para infusão contínua — em fase 2 (APPLY trial em HAP)
- FP-IND100100 (First Peptide): análogo SC de longa ação — pré-clínico
- Anticorpo-peptídeo conjugado: apelina ligada a Fc de IgG → t½ de dias
Inibidores de NEP e apelina
- Sacubitril (inibidor de neprilisina) → ↓degradação de apelina → ↑apelina endógena?
- Sacubitril/valsartan (Entresto): ↑apelina plasmática em pacientes com IC?
- Hipótese: parte do benefício de Entresto na IC pode ser mediado por ↑apelina endógena + ↑BNP/ANP
- Interesse combinado: NEP inibidor + APJ agonista?
APJ como alvo em outras doenças
- Fibrose renal: apelina/APJ antifibrótico no rim → modelos de DRC
- ALS (esclerose lateral amiotrófica): ↓apelina na medula espinal de pacientes; APJ em motoneurônios? — especulativo
- Pré-eclâmpsia: ↓apelina plasmática; APJ no trofoblasto → implantação e angiogênese placentária
- Câncer: APJ como receptor angiogênico tumoral → co-expresso com VEGFR; APJ antagonistas antiangiogênicos?
Perspectivas clínicas
- IC sistólica: análogos de apelina com inotropia positiva + vasodilatação SEM taquicardia → nicho único (atual: inotrópicos causam taquicardia/arritmia ou vasodilatadores pioram pré-carga)
- HAP: análogos de apelina como nova classe de vasodilatadores pulmonares
- DM2 com IC: apelina dual-targeting (IC + metabolismo)
- Biomarcador: apelina plasmática ↓ = marcador de IC avançada, prognóstico
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Para contextualizar: Peptídeos vs Hormônios e Guia Completo de Peptídeos ajudam a situar a apelina no panorama dos peptídeos bioativos. Explore nosso Hub de Ciência e Conceitos para comparar todos os peptídeos desta categoria.