Alvos terapêuticos nos fungos: ergosterol, glucana e mais
Por que fungos são difíceis de tratar — são eucariotos, como as células humanas:
Diferenças fundamentais Fungo vs. Humano (alvos para antifúngicos):
- Ergosterol (membrana fúngica) vs. Colesterol (humano):
- Ergosterol = esterol da membrana plasmática fúngica — essencial para integridade, fluidez e função de proteínas de membrana - Biosíntese: Acetil-CoA → Esqualeno → Lanosterol → (CYP51/ERG11 remove metil em C-14) → → → Ergosterol - Alvo de anfotericina B (liga ergosterol diretamente) e azóis (inibem CYP51)
- Parede celular fúngica — ausente em humanos:
- β-(1,3)-D-glucana: polissacarídeo estrutural principal → sintetizado por glucana sintase (Fks1/2) → alvo das equinocandinas - Quitina: polímero de GlcNAc → crucial para divisão celular - Manoproteínas: externas
- Enzimas fúngicas distintas das humanas:
- DHFR fúngica (diferente da humana) → alvo parcial de flucitosina - CYP51 fúngica vs. CYP humanas → azóis mais seletivos por CYP51 fúngica
Principais espécies patogênicas e contexto clínico:
- Candida spp. (C. albicans, C. glabrata/Nakaseomyces, C. auris) — candidemia, candidiase invasiva, mucocutânea
- Aspergillus fumigatus — aspergilose invasiva (AI) em neutropênicos, transplantados
- Cryptococcus neoformans/gattii — meningite criptocócica em HIV/imunossuprimidos
- Histoplasma capsulatum, Coccidioides, Blastomyces — micoses endêmicas (região-específico)
- Pneumocystis jiroveci — PCP em HIV (<200 CD4) ou imunossuprimidos (não trata com antifúngicos comuns — SMX-TMP)
- Candida auris: patógeno emergente multirresistente → resistente a fluconazol e muitas equinocandinas em algumas cepas; surtos hospitalares
Anfotericina B: o polien de amplo espectro
Anfotericina B (AmB) — polieno macrolídeo produzido por Streptomyces nodosus; antifúngico de maior espectro disponível:
Mecanismo de ação:
- AmB difunde pela membrana fúngica → liga-se ao ergosterol (interação de van der Waals com alta afinidade)
- Moléculas de AmB formam canais transmembrana (poros hidrofílicos) → permeabilidade ao K⁺, Na⁺, H⁺ → colapso do gradiente eletroquímico → morte celular fúngica
- Também se liga ao colesterol humano (menor afinidade) → toxicidade em células renais tubulares e eritrócitos
Espectro: amplo — Candida spp. (maioria), Aspergillus spp., Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides, Mucorales, Blastomyces; resistência natural em Candida lusitaniae (VIAC-I) e rara em outros
Formulações (reduzem toxicidade renal):
- Anfotericina B Deoxicolato (AmB-D): forma original — 0.5-1.5 mg/kg/dia IV; mais barata mas nefrotóxica
- Anfotericina B Lipossomal (L-AmB, Ambisome®): AmB encapsulada em lipossomas → libera preferencialmente em sítio de infecção (macrófagos, locais de inflamação); 3-6 mg/kg/dia IV; muito menos nefrotóxica; padrão para aspergilose e meningite criptocócica grave, Mucormicose, febre neutropênica
- Anfotericina B Complexo Lipídico (ABLC, Abelcet®): 5 mg/kg/dia — intermediária
- Anfotericina B Dispersão Coloidal (ABCD, Amphocil®): menor uso
Toxicidades da AmB-D:
- Nefrotoxicidade: mais limitante — diminui TFG por vasoconstrição de arteriola aferente + toxicidade tubular direta → monitora creatinina + K⁺ + Mg²⁺ diariamente; pré-hidratação com SF 500-1000 mL antes de cada dose minimiza; suspender se creatinina dobrar
- Reação infusional ("shake-and-bake"): febre, calafrios, tremores, náuseas 30-90 min após início da infusão → pré-medicação com paracetamol + difenidramina + hidrocortisona; L-AmB tem menos infusion-related
- Hipocalemia, hipomagnesemia (perda renal tubular) → reposição parenteral
- Anemia (reduz EPO renal)
Mucormicose (Rhizopus, Mucor, Lichtheimia):
- Infecção rara, fulminante e de alta mortalidade (50-90%) em neutropênicos, DM descontrolado (cetoacidose), transplantados, ferro-excesso
- Tratamento: L-AmB 5-10 mg/kg/dia + isavuconazol/posaconazol de consolidação + desbridamento cirúrgico agressivo
Azóis: fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol
Azóis — inibidores da CYP51 fúngica (Lanosterol 14α-demetilase / ERG11):
Mecanismo:
- Azol → anel imidazol/triazol liga ao íon Fe²⁺ do sítio ativo da CYP51 fúngica → impede a remoção do grupo metil em C-14 do lanosterol → acúmulo de lanosterol e 14α-metilesteróis tóxicos → depleção de ergosterol → membrana anormal → fungiostático (não fungicida)
- Inibem também CYP humanas (especialmente CYP3A4, 2C9) → múltiplas interações medicamentosas
Espectro e uso clínico:
Fluconazol (Diflucan®):
- Excelente biodisponibilidade oral (~90%) e penetração em LCR (70-80% plasmático)
- Espectro: Candida albicans (~90% sensível), Cryptococcus; atividade limitada em Aspergillus (não ativo) e Candida glabrata/Candida krusei (resistência intrínseca ou adquirida)
- Indicações: candidemia por C. albicans (após 5-7 dias de equinocandina e estabilização, step-down), candidiase esofágica, candidíase vaginal, meningite criptocócica (fase de consolidação e manutenção após anfotericina)
- 400 mg/dia para candidemia; 200-400 mg para outras; dose única 150 mg vaginal
Voriconazol (Vfend® — Pfizer):
- Triazol de 2ª geração com espectro expandido para Aspergillus (ergo, VFEND → Aspergillus)
- Padrão de tratamento para aspergilose invasiva (IDSA e ECMM guidelines): superior à AmB-D (VERIPOS trial 2002 — 53% vs 32% de resposta)
- Espectro: Aspergillus, Candida spp. (incluindo C. glabrata parcialmente), Fusarium, Scedosporium
- Polimorfismos de CYP2C19 → variabilidade plasmática enorme → TDM (monitoramento de droga terapêutica) recomendado: alvo 1-5 mg/L
- Efeitos adversos: toxicidade visual (fotopsias, visão colorida alterada, 30% — transiente e dose-dependente), hepatotoxicidade, fotossensibilidade, encefalite por voriconazol (em níveis altos), fluorose/periostite em uso prolongado (≥3 meses)
Posaconazol (Noxafil®):
- Espectro mais amplo incluindo Mucorales (Rhizopus etc.) — posaconazol + isavuconazol = azóis com atividade anti-Mucor
- Profilaxia em neutropênicos de alto risco e transplantados de medula
- Disponível oral (suspensão ou comprimido gastrorresistente) e IV
Isavuconazol (Cresemba®):
- Ativo contra Aspergillus + Mucorales + Candida
- Melhor tolerabilidade que voriconazol (menos toxicidade visual, hepatotoxicidade); IV e oral com excelente biodisponibilidade
- Encurtamento de QTc (vs alargamento de outros azóis) — útil em pacientes com QTc já prolongado
Equinocandinas e resistência antifúngica
Equinocandinas — a classe mais moderna de antifúngicos sistêmicos:
Mecanismo — inibição de β-(1,3)-D-glucana sintase:
- β-glucana forma a estrutura da parede celular fúngica (25-30% da parede de Candida)
- Equinocandinas → ligam-se ao complexo FKS1/FKS2 (subunidades catalíticas da glucana sintase) → não-competitivo com o substrato (UDP-glicose) → menos β-glucana → parede enfraquecida → morte celular (fungicida para Candida)
- Ação: fungicida para Candida; fungistatíca para Aspergillus (destrói hifas em crescimento)
- Mecanismo exclusivo nas células fúngicas (β-glucana ausente em humanos) → excelente índice terapêutico, sem nefrotoxicidade
Três equinocandinas aprovadas:
- Caspofungina (Cancidas® — MSD/Merck): 70 mg IV no D1, depois 50 mg/dia; dose ajustada em hepatopatia
- Micafungina (Mycamine® — Astellas): 100 mg/dia (candidemia) ou 150 mg/dia (profilaxia em transplante); não requer ajuste de dose
- Anidulafungina (Eraxis® — Pfizer): 200 mg IV D1, depois 100 mg/dia
- Todas IV apenas (peptídeo grande → degradação oral); todas com meia-vida >24h → dose diária
Indicações:
- Candidemia / Candidiase invasiva: 1ª linha de tratamento inicial (antes da identificação de espécie e sensibilidade) — IDSA 2016; após 5-7 dias e melhora clínica + espécie sensível → step-down para fluconazol
- Candida auris: muitas cepas ainda sensíveis às equinocandinas (tratamento de escolha até confirmação de resistência)
- Profilaxia: micafungina em pacientes pré-transplante alogênico (EORTC/MSG guidelines)
Resistência Antifúngica — cenário crescente:
- Candida auris: emergiu por volta de 2009 (Japão, Índia, EUA); frequentemente resistente a fluconazol, às vezes resistente a equinocandinas e anfotericina (pan-resistência)
- Mutações FKS: mecanismo de resistência às equinocandinas em C. glabrata e C. auris — hot-spots HS1/HS2 do gene FKS1/2
- Resistência a azóis em Aspergillus fumigatus: TR34/L98H em ERG11 — emerge por uso agrícola de fungicidas triazólicos (seleção ambiental); prevalente na Europa/Ásia; significa que empirical voriconazol pode falhar
- Flucitosina (5-FC): antimetabólito — convertida por citosina desaminase fúngica → 5-fluorouracil → inibe síntese de DNA; usada em combinação com AmB para meningite criptocócica (fase de indução); resistência emerge rapidamente em monoterapia
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