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← Blog·Peptídeos18 de junho de 2026· 6 min de leitura

O Que É Adrenomedulina? Cardiovascular, Linfático e Vasoproteção

Adrenomedulina (ADM) é um peptídeo de 52aa da família CGRP/calcitonina descoberto em 1993 no feocromocitoma humano. É um dos vasodilatadores endógenos mais potentes, age via receptor AM1 (CLR/RAMP2) e AM2 (CLR/RAMP3). Tem papel fundamental na biologia do sistema linfático: RAMP2 KO causa linfedema grave. ADM eleva-se em choque séptico, insuficiência cardíaca e pré-eclâmpsia. Adrecizumabe (anti-bioADM) é um anticorpo monoclonal em ensaios clínicos para sepse. MR-proADM (fragmento estável) é biomarcador de prognóstico em IC e infecção.

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BioPeptídeos Editorial
Equipe Peptídeos Bio
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Adrenomedulina: Descoberta, Família e Receptores

Descoberta

  • Kitamura et al. (1993, Biochem Biophys Res Commun): extratos de feocromocitoma humano → peptídeo que causava forte vasodilatação
  • Nome: 'adrenomedulina' de adrenal medula (origem do feocromocitoma onde foi descoberta)
  • Irônico: ADM foi descoberta num tumor raro, mas é amplamente expressa em todo o organismo normal

Gene e estrutura

  • Gene: ADM (adrenomedullin), cromossomo 11p15.4 em humanos
  • Pré-pro-ADM (185aa) → processamento:

- Peptídeo N-terminal de pro-ADM (PAMP, 20aa): ativa CGRP R? efeito hipotensivo central - Adrenomedulina (52aa): principal peptídeo biologicamente ativo - Pro-ADM C-terminal (CAPA): função não completamente definida

  • Estrutura de ADM: anel disulfeto interno (Cys16-Cys21) + amida C-terminal (essencial para atividade)
  • Família de peptídeos da calcitonina: ADM, ADM2/intermedina, CGRP, calcitonina, amilina — todos 6-37aa com anel disulfeto

Receptores AM1 e AM2

  • Receptor AM1: CLR/RAMP2 (heterodímero: calcitonin receptor-like receptor + RAMP2)

- Sinalização: Gαs → ↑cAMP → PKA → vasodilatação em CML vasculares e cardioproteção - RAMP2: 'define' a especificidade do receptor para ADM vs. CGRP - AM1 = seletivo para ADM (CGRP tem afinidade menor para CLR/RAMP2)

  • Receptor AM2: CLR/RAMP3 (calcitonin receptor-like receptor + RAMP3)

- ADM e intermedina agem no AM2 - CGRP e ADM: ambas têm afinidade por AM2 (menos seletivo)

Expressão de RAMP2 e biologia linfática

  • RAMP2 é altamente expresso nas células endoteliais linfáticas (LECs)
  • RAMP2 KO (camundongo): linfedema grave → demonstra que CLR/RAMP2 é essencial para formação do sistema linfático!

- Sem ADM/RAMP2 → LECs não formam vasos linfáticos adequados → quilotórax, linfedema - ADM → AM1 em LECs → Gαs → ↑cAMP → ↑VEGFR3 e ↑PROX1 (fatores de diferenciação linfática)

  • Linfedema humano: ↓ADM em linfedema primário → vínculo?

Produção de ADM

  • Virtualmente ubíqua: feocromocitoma (origem histórica), endotélio (maior fonte plasmática normal), miocárdio, rins, pulmão, adrenal, cérebro, macrófagos
  • Regulação:

- ↑ADM: hipóxia, LPS, TNF-α, IL-1β, estrogênio, cortisol, hormônios tireoidianos, estresse hemodinâmico - ↓ADM: glicocorticoides crônicos, hipoxia crônica? (paradoxal)

  • Meia-vida: ~22 min (livre) — mas MR-proADM (fragmento estável do pró-ADM) tem meia-vida mais longa → biomarcador

Efeitos Cardiovasculares e Renais da Adrenomedulina

Vasodilatação potente

  • ADM → AM1 em CML vasculares → ↑cAMP → ↓Ca²⁺ → vasodilatação sistêmica
  • ADM → endotélio → AM1 → ↑eNOS → ↑NO → vasodilatação dependente de endotélio
  • Vasodilatação de ADM: mais potente que CGRP em artérias coronárias e renais

- Em humanos (infusão braquial IV): ADM > CGRP em potência vasodilatadora

  • Potência: ADM é um dos vasodilatadores endógenos mais potentes — ativa AM1 e pode ativar CGRP-R

Efeitos inotrópicos e cardioproteção

  • Cardiomiócitos: AM1 → Gαs → ↑cAMP → ↑contratilidade (inotrópico positivo leve)

- Diferente da dobutamina: sem cronotropismo marcado

  • Proteção isquêmica: ADM → AM1 → ↑PI3K/Akt + ↑eNOS → ↓apoptose de cardiomiócitos
  • Anti-hipertrófico: ADM → ↓TGF-β1 nos cardiomiócitos → ↓hipertrofia patológica
  • Anti-fibrótico cardíaco: AM1 em fibroblastos cardíacos → ↓colágeno + ↑MMPs
  • Pós-IAM: ADM recombinante → ↓remodelamento ventricular em modelos animais

Efeitos renais

  • AM1 nos rins: arteríolas aferentes, células mesangiais, células tubulares
  • ADM → ↑TFG (vasodilatação aferente via NO) + ↑excreção de Na⁺ (natriurese) → efeito similar ao BNP/ANP mas independente
  • ADM: diurético, natriurético, protetor renal?

- Modelos de DRC: ADM → ↓fibrose renal + ↓progressão - Pré-eclâmpsia: ↓ADM → disfunção endotelial renal → ↑PA + ↓TFG

IC e ADM — paradoxo de 'compensação exaurida'

  • IC sistólica: ↑↑ADM plasmática (compensação: ↑ADM para ↑débito cardíaco e ↓RVP)
  • Mas ao mesmo tempo: receptores AM1 downregulados no coração → resistência ao próprio ADM
  • ↑ADM em IC = mau prognóstico paradoxal (marker de gravidade, não proteção)
  • MR-proADM: fragmento estável do pró-ADM, melhor biomarcador que ADM livre na IC

- MR-proADM > NT-proBNP para mortalidade em IC ambulatorial em alguns estudos - Adicionado ao NT-proBNP: ↑valor prognóstico incremental

ADM na Sepse e Adrecizumabe

ADM na sepse — armadilha do excesso

  • Sepse: ↑↑↑ADM plasmática (hiperexpressão por LPS, TNF-α, IL-6 na inflamação sistêmica)
  • ADM muito elevada na sepse → vasodilatação excessiva → hipotensão refratária → choque distributivo

- Mecanismo: ADM é principal mediador do colapso vasomotor no choque séptico? (além de NO e prostaciclina)

  • Evidência: pacientes com sepse que têm ADM mais elevada têm maior mortalidade

- MR-proADM >2.6 nmol/L na admissão à UTI: prediz mortalidade 28d com alta precisão

Adrecizumabe (HAM8101, AdrenaMed)

  • Estratégia inovadora: NÃO bloquear ADM completamente (causaria perda de vasoproteção e proteção linfática)
  • Adrecizumabe: anticorpo anti-ADM bioativa (Fc-directed, MoAb) que se liga a ADM sem neutralizar completamente

- Conceito: 'biostabiliza' a ADM circulante → ↑meia-vida → ADM age de forma mais controlada - Paradoxo: anticorpo que ↑meia-vida do ADM ligado → paradoxalmente ↓ADM livre excessiva? - Na verdade: anticorpo → se liga à ADM → forma complexo → ↓distribuição de ADM para tecidos distantes → ↑concentração de ADM ligada para efeito 'tonic' local

Ensaios clínicos com adrecizumabe

  • AKIRA study (fase I): segurança em voluntários saudáveis ✓
  • AdrenOSS-2 (fase IIa): N=300 pacientes com sepse e choque séptico

- Desfecho: MR-proADM como biomarcador para seleção + adrecizumabe 2 mg/kg IV único - Resultados: ↑organ failure score + tendência de ↓mortalidade (não estatisticamente significativo) - Subgrupo com MR-proADM muito elevado: sinal de benefício mais claro

  • AdrenOSS-3 (fase IIb/III): em planejamento; biomarcador-guided therapy

PAMP (Pro-ADM N-terminal 20aa)

  • PAMP: derivado N-terminal do pré-pro-ADM; efeito hipotensivo central (não via AM1 periférico)

- PAMP age no CGRP-R central? ou receptor ainda não definido - ↓PA por mecanismo central diferente de ADM

  • PAMP como biomarcador: menos estudado que MR-proADM mas disponível em painéis de sepse

ADM em Pré-eclâmpsia, Oncologia e Perspectivas

ADM e pré-eclâmpsia

  • Placenta: ADM é produzida pelo trofoblasto → vasodilatação uteroplacentária
  • Pré-eclâmpsia: ↓↓ADM plasmática no 1º trimestre → falha de vasodilatação uterina → invasão trofoblástica deficiente → pré-eclâmpsia

- ADM como biomarcador preditivo no 1º trimestre: potencial para triagem de pré-eclâmpsia - MR-proADM baixo no 1º trimestre: prediz pré-eclâmpsia?

  • Tratamento potencial: ADM recombinante em pré-eclâmpsia animal → ↑vasodilatação uteroplacentária → melhora outcome materno e fetal
  • Aspirina + ADM: mecanismo adicional do benefício profilático da aspirina na pré-eclâmpsia via ↑ADM?

ADM em oncologia

  • ADM pró-tumoral: AM1 em células tumorais → ↑proliferação + ↑sobrevivência + ↑angiogênese

- ↑VEGF: ADM → ↑VEGF tumoral → ↑neovascularização de tumor - Hipóxia tumoral: ↑HIF-1α → ↑ADM no tumor → loop autócrino de sobrevivência

  • ↑ADM em: câncer de pulmão, mama, gástrico, colorretal, endometrial, pâncreas

- ADM correlaciona com estadiamento e prognóstico em alguns cânceres

  • ADM como alvo anti-angiogênico: anticorpos anti-ADM ou anti-AM1 para bloquear angiogênese tumoral?

- Dados pré-clínicos promissores; nenhum anti-ADM aprovado para oncologia

Intermedina (ADM2) — irmã próxima

  • Intermedina (ADM2, gene IAPP2 confusão — gene real: ADMD): 47aa, descrita em 2004
  • Família CLR: age em AM1 (CLR/RAMP2) e AM2 (CLR/RAMP3) e no CGRP-R (CLR/RAMP1)
  • Distribuição: ubíqua (pulmão, rins, coração, intestino, SNC)
  • Efeitos: vasodilatador mais potente que ADM em alguns leitos vasculares?

- Cardioproteção: intermedina → ↑PI3K/Akt → ↑eNOS → ↓infarto pós-IAM em modelos

  • Papel no sistema linfático: intermedina também regula função linfática via RAMP3?
  • Menos estudada que ADM; biomarcador e potencial terapêutico em investigação

Perspectivas futuras

  • ADM recombinante para: IC aguda (vasodilatador + inotrópico), pré-eclâmpsia, DRC, HAP
  • Análogos estáveis de ADM: PEGilação ou fusão Fc → ↑meia-vida
  • AM1 agonistas não-peptídicos: pequena molécula oral para IC crônica?
  • Biomarcador MR-proADM: implementação em rotina de pronto-socorro para triagem de gravidade de sepse e IC
  • Adrecizumabe: resultados dos trials de fase III serão determinantes para o futuro do anti-ADM em sepse

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Veja também: O que é Adrenomedulina? Vasodilatador, HAP e Sepse — perspectiva geral sobre esse peptídeo e suas aplicações clínicas.

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Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

O que é adrenomedulina e onde é produzida?+

Adrenomedulina (ADM) é um peptídeo de 52aa da família da calcitonina/CGRP, descoberto em 1993 em feocromocitoma humano (tumor da adrenal). Apesar do nome, é produzida ubiquamente pelo endotélio vascular (maior fonte plasmática), miocárdio, rins, pulmão e outros tecidos — não exclusivamente pela adrenal. Age via receptores AM1 (CLR/RAMP2) e AM2 (CLR/RAMP3), provocando vasodilatação potente (um dos vasodilatadores endógenos mais potentes conhecidos), cardioproteção, natriurese e manutenção do sistema linfático.

Qual é o papel da adrenomedulina na sepse?+

Na sepse, ADM sobe dramticamente (por LPS, TNF-α, IL-6) e contribui para a vasodilatação excessiva do choque distributivo. MR-proADM (fragmento estável do pró-ADM) é biomarcador de prognóstico em UTI — valores >2.6 nmol/L predizem alta mortalidade. Adrecizumabe, um anticorpo anti-ADM em ensaios clínicos, não neutraliza ADM completamente mas 'biostabiliza' seus níveis — a estratégia é controlar a hipotensão por excesso de ADM sem abolir seus efeitos protetores (endoteliais, linfáticos).

ADM tem relação com o sistema linfático?+

Sim — ADM via receptor AM1 (CLR/RAMP2) é fundamental para o desenvolvimento e manutenção do sistema linfático. Camundongos com RAMP2 knockout desenvolvem linfedema grave e quilotórax neonatal — demonstrando que a sinalização ADM/AM1 é essencial para a correta formação dos vasos linfáticos. ADM ativa as células endoteliais linfáticas estimulando expressão de VEGFR3 e PROX1, fatores essenciais para diferenciação linfática.

Qual o papel da adrenomedulina na pré-eclâmpsia?+

Na gravidez normal, a adrenomedulina produzida pelo trofoblasto é essencial para a vasodilatação uteroplacentária. Em pré-eclâmpsia, os níveis de ADM (e seu proxy estável MR-proADM) estão significativamente reduzidos desde o primeiro trimestre — antes dos sinais clínicos — comprometendo a invasão trofoblástica e a vasodilatação placentária. Essa deficiência contribui para a resistência vascular elevada e disfunção endotelial características da doença. ADM recombinante melhora desfechos em modelos animais de pré-eclâmpsia.

O que é MR-proADM e para que serve?+

MR-proADM (midregional pro-adrenomedullin) é um fragmento estável da porção central do pró-ADM (aa 45-92). Como a ADM livre tem meia-vida curta (~22 min), o MR-proADM (mais estável no plasma) é usado como biomarcador substituto dos níveis de ADM. É usado clinicamente na Europa como biomarcador de prognóstico em: insuficiência cardíaca (comparável ou superior ao NT-proBNP em alguns estudos), sepse (prediz mortalidade na UTI), infecções do trato respiratório (guia decisão de hospitalização) e pré-eclâmpsia.

Referências Científicas

  1. Kitamura K, et al. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma.. Biochem Biophys Res Commun, 1993.
  2. Eto T. A review of the biological properties and clinical implications of adrenomedullin and proadrenomedullin N-terminal 20 peptide.. Hypertens Res, 2001.
  3. Lundberg JO, et al. Adrenomedullin: a multifunctional regulatory peptide.. Trends Pharmacol Sci, 2005.
  4. Marino R, et al. Adrecizumab in patients with septic shock.. Intensive Care Med, 2019.
  5. Bai Y, et al. Prognostic value of mid-regional pro-adrenomedullin in patients with heart failure.. Eur J Heart Fail, 2017.
  6. Domizi R, Damiani E, Carsetti A et al. Prognostic value and organ-specific correlations of admission MR-proADM in critically ill patients: a retrospective exploratory study. Journal of anesthesia, analgesia and critical care, 2026.

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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