Adenosina: a molécula multifuncional das purinas
Adenosina é um nucleosídeo purínico — adenina + ribose. Presente em todas as células como produto do metabolismo energético (ATP → ADP → AMP → adenosina) e em RNA. Não é um neurotransmissor clássico — é um neuromodulador e mediador autacoide.
Fontes de adenosina extracelular:
- Hidrólise de AMP extracelular via ecto-5'-nucleotidase (CD73): AMP → adenosina
- Liberação direta de adenosina intracelular via transportadores equilibrativos de nucleosídeos (ENTs)
- Em isquemia e hipóxia: ATP depleção → AMP acúmulo → mais adenosina → ação protetora
Receptores de adenosina — todos GPCRs:
- A1 (Gi): coração (↓ FC, ↓ condução AV), neurônios (inibitório — promove sono), rins (↓ TFG, antinatriurético), pré-adipócitos (lipólise)
- A2A (Gs): vasos (vasodilatação — especialmente coronária), plaquetas (antiagregação), células imunes (anti-inflamatório — suprime T cells, neutrófilos via AMPc)
- A2B (Gs): vasos (vasodilatação), mastócitos (pró-inflamatório em altas concentrações), intestino
- A3 (Gi): mastócitos (degranulação), neuroproteção, antitumoral (controverso), inflamação
Degradação da adenosina:
- Adenosina desaminase (ADA): Ado → inosina; deficiência de ADA → SCID grave (Severe Combined Immune Deficiency) por acúmulo de deoxiadenosina tóxica para linfócitos
- Pegademase bovina (Adagen) e elapegademase-lvlr (Revcovi): ADA recombinante PEGilada — terapia de reposição enzimática para ADA-SCID
- ENTs (Equilibrative Nucleoside Transporters): recaptam adenosina; dipiridamol inibe ENTs → menos recaptação → mais adenosina extracelular → vasodilatação A2A
Adenosina intravenosa para taquicardia supraventricular
Adenosina IV (Adenocard) — tratamento de primeira linha para TSV (Taquicardia Supraventricular):
Mecanismo:
- Ativa A1 no nódulo AV → Gi → ↑ GIRK (IKAdo) → hiperpolarização → bloqueio AV transitório (3-15 segundos)
- Para TSVs que utilizam o nódulo AV como parte do circuito de reentrada (AVNRT, AVRT/WPW) → bloqueia o circuito → reverte à RSN
- Não funciona em taquicardias ventriculares, flutter atrial ou FA (não param com bloqueio AV)
Protocolo:
- 6 mg IV rápido (bolus rápido + flush de SF imediato) no membro superior → se não reverter em 1-2 min → 12 mg → se não reverter → 12 mg novamente
- Criança: 0.1 mg/kg → 0.2 mg/kg
Efeitos transientes e esperados (duram apenas 10-30 segundos):
- Rubor facial, aperto no peito, dispneia, tontura, náusea — paciente deve ser avisado
- Bloqueio AV transitório no ECG — pausa de 3-7 segundos (diagnóstico e terapêutico)
- Broncoespasmo: A1 e A2B em brônquios → contraindicada em asma ativa/DPOC severo
Interações importantes:
- Teofilina e cafeína antagonizam A1/A2 → reduzem eficácia da adenosina IV → aumentar dose
- Dipiridamol inibe recaptação de adenosina → potencializa/prolonga efeito → reduzir dose 50%
- Carbamazepina: aumenta bloco AV por adenosina
Dipiridamol (Persantine):
- ENT inibidor → mais adenosina A2A → vasodilatação coronária
- Teste de estresse farmacológico (dipiridamol-thallium / adenosina-thallium): para diagnóstico de doença coronária quando paciente não consegue fazer exercício
- Antiagregante plaquetário (inibe fosfodiesterase + ENT) → usado com aspirina em pós-AVC (Aggrenox = ASA+dipiridamol)
- Efeitos adversos: cefaleia intensa (vasodilatação), rubor, angina paradoxal em coronários (shunt de sangue de coronárias estenosadas para não-estenosadas — fenômeno de roubo)
Cafeína, teofilina e xantinas: mecanismo de ação
Xantinas — metilxantinas que antagonizam receptores de adenosina:
Cafeína (1,3,7-trimetilxantina):
- Mecanismo: antagonista não-seletivo de A1, A2A, A2B → remove a inibição tônica de adenosina nos neurônios → mais DA, NA, 5-HT → vigilância, performance
- A1 no locus coeruleus: adenosina normalmente inibe LC (promove sono); cafeína bloqueia → mais NA → desperta
- A2A no nucleus accumbens e globo pálido: adenosina suprime DA via A2A; cafeína bloqueia → mais DA livre → reforço, motivação
- PDE (fosfodiesterase) inibição: secundário em doses altas; ↑ AMPc/GMPc
- T½ ~5-6h em adultos (variável por CYP1A2 — fumantes metabolizam 2x mais rápido)
- Tolerância: desenvolve em 7-14 dias de uso diário; abstinência: cefaleia (vasodilatação rebote), fadiga, irritabilidade
- Usos médicos: apneia da prematuridade (neonatal) — cafeína citrate IV ou oral
- Doença de Parkinson: consumo de café associado inversamente com incidência (A2A no striatum modula via nigroestriatal); estudos de cafeína em DP em andamento
Teofilina (1,3-dimetilxantina):
- Antagonista de adenosina + inibidor de PDE III/IV → broncodilatação, anti-inflamatório, estimulante respiratório
- Janela terapêutica estreita: nível sérico alvo 10-20 mcg/mL; acima → náusea/vômito, arritmias, convulsões
- Metabolismo: CYP1A2 (fumantes reduzem; ciprofloxacino/eritromicina/fluvoxamina aumentam) → muitas interações
- Uso atual: 3ª ou 4ª linha para asma grave/DPOC — substancialmente substituído por LABAs e LAMAs com menos risco
- Aminofilina: teofilina + etilenodiamina (mais solúvel IV) — emergências de asma/DPOC quando β2-agonistas insuficientes
Cafeína vs. Teofilina em DPOC:
- Teofilina: anti-inflamatório via inibição de PDE4 em macrófagos; restaura sensibilidade a corticoides via HDAC2; doses baixas (<10 mcg/mL) podem ter efeito com menos toxicidade
- Cafeína: sem indicação terapêutica em DPOC, mas interessante como estimulante respiratório em apneia central
Adenosina em imunologia: A2A como imunossupressor no microambiente tumoral
Via adenosina no microambiente tumoral (TME):
- Células tumorais e células estromais expressam CD39 (ecto-nucleotidase converte ATP→AMP) e CD73 (AMP→adenosina)
- Adenosina acumula no TME → A2A em células T CD8+ → Gs → ↑ AMPc → PKA → inibe TCR signaling → supressão de células T antitumorais
- A2A em células NK: suprime citotoxicidade
- A2A em macrófagos: promove fenótipo M2 (imunossupressivo)
- Hipóxia tumoral: hipóxia → HIF → ↑ CD73 → mais adenosina → mais imunossupressão
Alvo terapêutico — bloqueio da via adenosina:
- Anti-CD73 (oleclumab, CPI-006, TJ-004309): bloqueiam conversão AMP→Ado no tumor
- Antagonistas de A2AR (ciforadenant, AB928, AZD4635): bloqueiam receptor em células T/NK → reativam imunidade
- Combinação com anti-PD-1/PD-L1: lógica sinérgica — remover dupla supressão imune
- Resultados iniciais de A2AR antagonistas + pembrolizumabe/atezolizumabe: fase 1-2 — combinações bem toleradas, eficácia ainda sendo avaliada
Regadenoson (Lexiscan® — Astellas):
- Agonista seletivo A2A — vasodilatador coronário
- Substituto do dipiridamol e adenosina para teste de estresse farmacológico (MPI)
- Vantagem: ação mais rápida, menos efeitos A1 (menos bloqueio AV), pode ser usado com DPOC (mais seletivo)
- Bolus IV único, sem infusão — maior praticidade
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