Adalimumabe, ustequinumabe, secuquinumabe, ixequizumabe e risanquizumabe — biológicos para psoríase: anti-TNF, anti-IL-23, anti-IL-17 e o papel da via Th17

Fisiopatologia da psoríase — via Th17 e citocinas-alvo dos biológicos

Psoríase é uma doença inflamatória crônica mediada por células T, com forte componente genético (associações com HLA-Cw6 e múltiplos loci de susceptibilidade), que afeta pele e articulações. A compreensão do eixo Th17/IL-23 revolucionou o tratamento com biológicos altamente seletivos.

Fisiopatologia — o circuito Th17:

1. Células dendríticas epidérmicas ativadas por gatilhos (trauma, infecção por estreptococo, fármacos, estresse) → produzem IL-12 (que dirige Th1) e IL-23 (que mantém linfócitos Th17)
2. Th17: subpopulação de linfócitos T helper que produz principalmente IL-17A, IL-17F, IL-22 — são os efetores centrais da psoríase
3. IL-17A: atua em queratinócitos → proliferação excessiva (acantose), disfunção de barreira, recrutamento de neutrófilos, produção de defensinas e CXCL8 → inflamação epidérmica
4. IL-22: aceleração da diferenciação de queratinócitos → paraceratose (retenção de núcleos nas células da camada córnea) → placa psoriásica escamosa
5. TNF-α: citocina pró-inflamatória amplificadora → ativação de NF-κB em queratinócitos e sinoviócitos → mais citocinas → loop inflamatório
6. IL-23 (p19+p40): mantém as células Th17 no tecido e amplifica a produção de IL-17 → alvo terapêutico upstream da IL-17 (bloquear IL-23 = bloquear a fonte de IL-17)

Por que a psoríase é Th17 e a dermatite atópica é Th2?

• Psoríase: barreira intacta, infecção por estreptococo ou trauma → células dendríticas plasmocitoides → IL-23 → Th17 → IL-17 → inflamação
• Dermatite atópica: barreira epidérmica defeituosa (mutações de filagrina) → alarmes epiteliais (TSLP, IL-33, IL-25) → ILC2 e Th2 → IL-4, IL-13, IL-31 → inflamação Th2
• Essa distinção explica por que dupilumabe (anti-IL-4Rα, anti-Th2) é altamente eficaz em DA mas menos em psoríase; e por que secuquinumabe (anti-IL-17A, anti-Th17) é altamente eficaz em psoríase mas não em DA

Medidas de desfecho em psoríase:

• PASI (Psoriasis Area and Severity Index): pontuação 0-72 baseada em extensão, eritema, infiltração, descamação
• PASI 75: redução de 75% no PASI em relação ao basal = resposta clínica suficiente (critério mínimo histórico)
• PASI 90: redução de 90% = resposta excelente → objetivo atual
• PASI 100 (PASI clear): pele completamente limpa = padrão mais exigente, comum com agentes anti-IL-17 e anti-IL-23 mais recentes
• IGA 0/1: Investigator's Global Assessment 0 (clear) ou 1 (almost clear)

Biológicos anti-TNF, anti-IL-12/23, anti-IL-17 e anti-IL-23 para psoríase — eficácia comparada

Anti-TNF de 1ª geração (aprovados para psoríase ~2004-2009):

Adalimumabe (Humira® — AbbVie; biossimilares desde 2023: Hyrimoz, Hadlima, Cyltezo):

• Anticorpo monoclonal humano IgG1 anti-TNF-α → bloqueia TNF solúvel e TNF transmembrana
• Psoríase em placas moderada-grave: 80 mg SC semana 0 → 40 mg SC semana 1 → 40 mg SC a cada 2 semanas (manutenção)
• Eficácia: PASI 75 em 53-71% em 16 semanas; PASI 90 ~40% (limitada vs agentes mais seletivos)
• Outras indicações relevantes: artrite reumatoide (1ª linha biológico), artrite psoriásica, doença de Crohn, retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, hidradenite supurativa, uveíte; o medicamento biológico mais vendido da história (US$21 bilhões/ano no pico)
• Contraindicações/cuidados: infecção ativa grave (tuberculose — TRIAGEM TB obrigatória antes de iniciar qualquer biológico anti-TNF: RX tórax + IGRA/Mantoux — PPD; se LTBI: INH 9 meses antes ou concomitante com biológico); hepatite B (risco de reativação); IC grave (NYHA III/IV); desmielinização (EM — evitar em doença desmielinizante); câncer ativo (exceto os de lista específica); (risco teórico de PTLD com longa duração mas evidência fraca)

Etanercepte (Enbrel® — Pfizer/Amgen; biossimilares):

• Proteína de fusão (receptor TNFR2-IgG1 Fc) — não é anticorpo monoclonal mas atua como anti-TNF solúvel
• Menor eficácia em psoríase que adalimumabe (PASI 75 ~47%); usa-se mais em AR
• Não usada em doença de Crohn (sem eficácia em IBD — diferença importante de adalimumabe/infliximabe)

Infliximabe (Remicade® — Janssen; biossimilares): anticorpo quimérico (murina/humana) anti-TNF; IV infusão a cada 8 semanas; alta eficácia em psoríase e IBD; imunogenicidade maior que adalimumabe (anticorpos anti-infliximabe)

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Anti-IL-12/23 (2009):

Ustequinumabe (Stelara® — Janssen):

• Anticorpo monoclonal humano IgG1 que se liga à subunidade p40 compartilhada por IL-12 e IL-23 → bloqueia ambas as citocinas
• Psoríase: injeção SC 45 mg (peso ≤100 kg) ou 90 mg (>100 kg) semanas 0 e 4, depois a cada 12 semanas (esquema 4x/ano!) → grande vantagem de conveniência vs adalimumabe (a cada 2 semanas)
• Eficácia: PASI 75 em 67-76% em 28 semanas; PASI 90 ~50%
• Artrite psoriásica, doença de Crohn (doses IV maiores para IBD), retocolite ulcerativa
• Perfil de segurança excelente — não bloqueia especificamente IL-17 (não aumenta risco de candida mucocutânea)

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Anti-IL-17A (2015-2016) — maior eficácia em psoríase que anti-TNF e anti-IL-12/23:

Secuquinumabe (Cosentyx® — Novartis):

• 1º anti-IL-17A aprovado; anticorpo monoclonal humano IgG1 que se liga e neutraliza IL-17A
• Dose: 300 mg SC nas semanas 0, 1, 2, 3, 4 (fase de carga) → 300 mg a cada 4 semanas (manutenção)
• Eficácia: PASI 90 em ~60-70%; PASI 100 em ~25-40% — superior a ustequinumabe e adalimumabe em estudos head-to-head (CLEAR, ECLIPSE)
• Também aprovado para espondilite anquilosante, artrite psoriásica, artrite reumatoide axial não-radiográfica
• Efeito adverso específico: candidíase mucocutânea (oral, vaginal, esofágica) — aumenta risco porque IL-17 é crítica para defesa contra Candida nos epitélios mucosos; geralmente leve (candidíase oral tratável com nistatina)
• Doença inflamatória intestinal (CID): CUIDADO — bloqueio de IL-17 pode agravar CID (UC ou Crohn); contraindicado em psoríase + Crohn ativo

Ixequizumabe (Taltz® — Eli Lilly):

• Anticorpo monoclonal humanizado IgG4 anti-IL-17A
• Dose similar a secuquinumabe com fase de carga; eficácia comparável a secuquinumabe (PASI 90 ~65-70%)
• Aprovado para psoríase, artrite psoriásica, espondilite anquilosante

Bimequizumabe (Bimzelx® — UCB Pharma):

• Anticorpo monoclonal IgG1 anti-IL-17A e IL-17F (duplo bloqueio) — bloqueia as duas isoformas principais da IL-17
• Eficácia ainda maior: PASI 90 em ~70-80%, PASI 100 em ~40-50% → entre os mais eficazes disponíveis
• Aprovado EMA/FDA 2023; disponibilidade no Brasil em expansão

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Anti-IL-23 seletivos (p19) — a maior geração de eficácia (2017-2019):

Guselcumabe (Tremfya® — Janssen):

• 1º anti-IL-23 (p19) aprovado; anticorpo IgG1 humano
• Liga-se à subunidade p19 da IL-23 → bloqueia IL-23 sem bloquear IL-12 (que tem papel imune importante) → maior seletividade que ustequinumabe
• Dose: 100 mg SC semanas 0 e 4, depois a cada 8 semanas
• Eficácia: PASI 90 em ~70-80%; PASI 100 em ~40-50% — superior a adalimumabe (VOYAGE 1 e 2) e não-inferior a secuquinumabe em manutenção

Risanquizumabe (Skyrizi® — AbbVie):

• Anti-IL-23 (p19); anticorpo IgG1 humanizado
• Dose conveniência extrema: 150 mg SC semanas 0 e 4, depois apenas a cada 12 semanas (4 vezes ao ano) — igual a ustequinumabe mas mais eficaz
• Eficácia entre os maiores: PASI 90 em ~70-85%; PASI 100 em ~35-55% — superior a ustequinumabe e adalimumabe em head-to-head (ULTIMMA 1 e 2, IMMerge vs secuquinumabe)
• Sem risco de candidíase (não bloqueia IL-17 diretamente) — vantagem sobre anti-IL-17
• Sem piora de IBD — pode ser usado em psoríase + Crohn (diferença importante vs secuquinumabe/ixequizumabe)

Tilaquizumabe (Ilumya® — Sun Pharma / Almirall): outro anti-IL-23 (p19); 100 mg SC a cada 12 semanas; eficácia similar aos outros anti-IL-23

Perguntas frequentes sobre biológicos para psoríase