Neurobiologia da dependência — circuito de recompensa e alvos farmacológicos
Dependência química é uma doença crônica do cérebro, não uma falha de caráter. Compreender a neurobiologia é essencial para usar os medicamentos adequadamente:
Circuito mesolímbico de recompensa:
- Neurônios dopaminérgicos da Área Tegmental Ventral (ATV) → projetam para Núcleo Accumbens (NAcc — o "centro de prazer") + córtex pré-frontal + amígdala
- Liberação de dopamina no NAcc = sinalização de recompensa e saliência motivacional ("isso é importante, quero mais")
- Álcool, nicotina, opioides, cocaína — todos aumentam DA no NAcc mas por mecanismos diferentes
- Com uso crônico: downregulation de receptores D2 no NAcc → menos prazer das atividades normais → "anedonia" + cravings para restaurar dopamina via substância
Álcool e seus alvos:
- Etanol → (1) potencializa receptores GABA-A (depressão do SNC, ansiolítico) + (2) inibe receptores NMDA (efeito amnésico, ansiolítico) → tolerância: o cérebro compensa upregulando NMDA e downregulando GABA-A
- Na abstinência de álcool: NMDA hiperactivo + GABA-A hipoativo → síndrome de abstinência (tremores, ansiedade, convulsões, delirium tremens — potencialmente fatal); trata com benzodiazepínicos
- Álcool também libera endorfinas (opioides endógenos) → reforço positivo → naltrexona bloqueia esse efeito
Nicotina e receptores nAChR:
- Nicotina ativa receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR, especialmente α4β2 e α7) nos neurônios dopaminérgicos da ATV → disparo → liberação de DA no NAcc → reforço
- Exposição crônica: upregulation de nAChR (paradoxalmente o cérebro fabrica mais receptores para compensar a ocupação persistente pela nicotina) → na abstinência: receptores sem nicotina → deficiência dopaminérgica, irritabilidade, ansiedade, compulsão (craving)
- Vareniclina age exatamente no nAChR α4β2 (agonista parcial)
Farmacologia do tratamento da dependência de álcool: naltrexona, acamprosato e dissulfiram
Naltrexona (Revia® — Alkermes/genérico; Vivitrol® — formulação injetável mensal):
- Antagonista de receptores opioides (μ, κ, δ) — bloqueia totalmente os receptores opioides
- Mecanismo anti-álcool: álcool libera β-endorfina endógena → β-endorfina → receptores μ-opioides → reforço de prazer; naltrexona bloqueia esse reforço → beber não é mais tão prazeroso → reduz consumo e craving
- COMBINE trial (Anton 2006, JAMA): naltrexona + terapia cognitivo-comportamental em alcoolismo → melhor que placebo; naltrexona reduziu recaída e intensidade do beber
- Doses: 50 mg/dia oral (padrão); ou Vivitrol® 380 mg IM uma vez por mês (melhora adesão significativamente — especialmente se paciente pode não ser confiável com tomada diária)
- Indicações: dependência de álcool (aprovado FDA); dependência de opioides (off-label adjuvante após desintoxicação em pacientes que não querem usar buprenorfina/metadona)
- Efeitos adversos: náusea (dose-dependente — iniciar com 25 mg e aumentar), cefaleia, fadiga, hepatotoxicidade em doses altas (raro em 50 mg/dia mas monitorar TFH; usar com cautela em hepatite ativa ou cirrose)
- CONTRAINDICAÇÃO ABSOLUTA: uso atual de opioides (precipita abstinência aguda grave) ou opioides nos últimos 7-10 dias; insuficiência hepática grave
- Teste de naloxona antes de iniciar: descartar dependência opioide oculta
Acamprosato (Campral® — Merck; disponível EUA/Europa; não largamente no Brasil):
- Mecanismo: modulação duplíce — agonista de receptores GABA-A + antagonista de receptores NMDA → restaura equilíbrio GABA/NMDA perturbado pela exposição crônica ao álcool; reduz a "hiper-excitabilidade" do SNC na abstinência que gera craving
- Eficácia: reduz recaída após abstinência (diferente da naltrexona que é mais eficaz durante o beber para reduzir consumo); meta-análise Cochrane: acamprosato aumenta taxa de abstinência total
- Dose: 666 mg 3x/dia (comprimidos de revestimento entérico); dose alta requer adesão 3x/dia → problema na prática
- Início: idealmente após período de abstinência (não é eficaz durante uso ativo de álcool); pode ser iniciado enquanto ainda bebendo se abstinência próxima
- Farmacocinética: excreção renal (70%) → ajustar em IR; NÃO metabolizado hepaticamente (vantagem em cirrose)
- Efeitos adversos: diarreia e distúrbios GI (comuns), cefaleia, ansiedade leve
- Não causa sedação nem interação com álcool (ao contrário do dissulfiram)
- Pode usar em pacientes com hepatite/cirrose (não é hepatotóxico): vantagem sobre naltrexona em pacientes com doença hepática
Dissulfiram (Antabuse® — Odyssey Pharma; Antietanol® — disponível Brasil):
- Mecanismo de ação (único entre os medicamentos para álcool — mecanismo de aversão, não de bloqueio de craving):
- Álcool → acetaldeído (1ª oxidação, por álcool-desidrogenase ADH) - Acetaldeído → acetato (2ª oxidação, por aldeído-desidrogenase ALDH) → excretado - Dissulfiram inibe irreversivelmente ALDH → acetaldeído se acumula → reação dissulfiram-álcool: flush facial, taquicardia, palpitações, cefaleia latejante, náusea, vômito, hipotensão; em casos graves: colapso cardiovascular - Psicologia: o paciente sabe que beber causará reação desagradável → reforço aversivo (condicionamento clássico)
- Dose: 250-500 mg 1x/dia (geralmente à noite ou pela manhã)
- A reação pode ocorrer com: qualquer bebida alcoólica, vinagre em quantidade, molho de soja, inalação de vapores de álcool (perfumes, vernizes), álcool em medicamentos (tinturas, xaropes)
- Persistência do efeito: até 2 semanas após última dose (ALDH regenera lentamente) → informar paciente
- Efeitos adversos (sem álcool): sabor metálico, hepatotoxicidade (rara mas real — TFH em 2 semanas, 3 meses e depois), neuropatia periférica (com uso prolongado), erupção cutânea
- Contraindicações: cardiopatia grave, hepatite severa, psicose, incapacidade de dar consentimento informado (não pode ser dado sem conhecimento do paciente — ético e legal)
- Eficácia dependente de adesão: dissulfiram só funciona se o paciente realmente o toma; estratégias de supervisão (tomada em farmácia, familiar observa) melhoram adesão
- IMPLANTE subcutâneo de dissulfiram (disponível em alguns países): libera lentamente por 6-12 meses → melhor adesão
Vareniclina e bupropiona para cessação do tabagismo
Vareniclina (Champix® — Pfizer; Chantix® — EUA; genérico aprovado):
Mecanismo — único e elegante:
- Agonista parcial seletivo do receptor nicotínico de acetilcolina α4β2 (o principal responsável pelo reforço da nicotina)
- Agonista parcial = ativa o receptor mas com apenas ~30-60% do efeito máximo da nicotina + ocupa o receptor impedindo que a nicotina real se ligue
- Duplo efeito: (1) Substitui parcialmente a nicotina → libera um pouco de DA na ATV → reduz a compulsão e os sintomas de abstinência (sem os picos de prazer da nicotina que reforçam o vício); (2) Bloqueia o receptor → quando o paciente fuma, a nicotina não consegue ativar o receptor (que está ocupado pela vareniclina) → fumar não é mais prazeroso → reforço negativo
Eficácia: a mais alta entre os farmacoterapêuticos para cessação:
- Meta-análise Cochrane (Cahill 2016): vareniclina > bupropiona > NRT (nicotine replacement therapy) > placebo
- Taxa de abstinência de 12 semanas: vareniclina ~33-44% vs placebo ~8-12% vs bupropiona ~19-24%
- EAGLES trial (Anthenelli 2016, Lancet): vareniclina, bupropiona, NRT e placebo em >8000 fumantes com e sem transtornos psiquiátricos → vareniclina mais eficaz que todos; o temido risco neuropsiquiátrico NÃO foi confirmado no grande estudo (sem aumento de eventos neuropsiquiátricos graves vs NRT ou placebo)
Protocolo de tratamento:
- 1ª semana: 0.5 mg 1x/dia × 3 dias → 0.5 mg 2x/dia × 4 dias (minimizar náusea)
- A partir da 2ª semana: 1 mg 2x/dia (dose-alvo)
- O paciente escolhe o dia de parar de fumar entre as semanas 1-2 de tratamento ("quit day")
- Duração padrão: 12 semanas; estender por mais 12 semanas aumenta a taxa de abstinência contínua a 1 ano (de 35% para 44% — EAGLES extensão)
- Tomar após refeição + copo d'água (reduz náusea)
Efeitos adversos:
- Náusea (dose-limitante em alguns): 30% no início; melhorar com titulação lenta e tomar após refeições
- Sonhos vívidos/pesadelos (comuns): mecanism via ação parcial na ATV durante o sono; geralmente tolerados
- Insônia, cefaleia, constipação
- Eventos neuropsiquiátricos (Black Box retirado pela FDA em 2016 após EAGLES): as diretrizes atuais reconhecem que a vareniclina é segura em pacientes com transtornos psiquiátricos estáveis; monitorar humor; reduzir dose ou parar se agravamento psiquiátrico clinicamente significativo emerge
- Ajuste renal: em IR grave (ClCr < 30 mL/min) → 0.5 mg 2x/dia máximo
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Bupropiona (Zyban® para tabagismo / Wellbutrin® para depressão — genérico) — a mesma molécula:
Mecanismo anti-nicotina:
- Inibidor de recaptação de DA e NE (NRI+DRI) sem efeito em serotonina (diferente dos ISRSs)
- Bloqueia também receptores nicotínicos de acetilcolina diretamente (parcial antagonismo)
- Reduz dopaminérgica de craving; pode reduzir sintomas de abstinência
- Mecanismo ainda parcialmente desconhecido — o efeito anti-nicotina não se explica só pela recaptação de DA (outros NRI/DRI não têm o mesmo efeito)
Doses para cessação:
- 150 mg/dia × 3 dias → 150 mg 2x/dia (dose-alvo; separar as doses por pelo menos 8h para reduzir risco de convulsão)
- Iniciar 1-2 semanas antes do quit day (leva tempo para o efeito se estabelecer)
- Duração: 7-12 semanas (algumas diretrizes recomendam até 6 meses)
Efeitos adversos (ver também artigo sobre antidepressivos):
- Insônia (tomar cedo; nunca à noite), boca seca, cefaleia
- Convulsão (dose-dependente — risco 0.1% nas doses de 300 mg/dia para cessação; maior em bulimia, anorexia, convulsão prévia, álcool); por isso dose máxima é 300 mg/dia; não prescrever em epilepsia, anorexia, bulimia
- Aumento de PA (monitorar em hipertensos)
- Inibição de CYP2D6 → eleva nível de tramadol, ATCs, antipsicóticos metabolizados por CYP2D6
Combinações:
- Vareniclina + NRT (adesivo de nicotina): evidências sugerem que a combinação pode aumentar taxas de cessação → pode ser usada; mas combinação vareniclina + bupropiona → mais efeitos adversos sem benefício adicional claro
- NRT (nicotine replacement therapy — adesivos, gomas, pastilhas, spray): alternativa para quem não quer/pode tomar medicamentos; eficácia moderada (OR ~1.55 vs placebo); combinação de NRT longa + NRT curta (adesivo + goma) é mais eficaz que monoterapia de NRT