NASH/MASLD e GLP-1 RA: Semaglutida (SYNERGY-NASH), Tirzepatida (SURMOUNT-NASH) e o Mecanismo Hepático

O Que é MASLD/NASH

Terminologia Atual (2023)

Mudança de nomenclatura em 2023:

• Antiga NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) → Nova: MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease)
• Antiga NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) → Nova: MASH (Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis)
• Razão: nomenclatura antiga era excludente ("não-alcoólica"); nova foca na causa (disfunção metabólica)

Critérios de MASLD:

• Esteatose hepática (> 5% de hepatócitos com gordura) MAIS pelo menos 1 fator de risco cardiometabólico:

- IMC ≥ 25 kg/m² (ou circunferência cintura > 94 cm homens / 80 cm mulheres) - Glicose jejum ≥ 5,6 mmol/L (ou DM2 ou pré-diabetes) - Pressão arterial ≥ 130/85 mmHg (ou em tratamento) - Triglicerídeos ≥ 1,70 mmol/L (ou em tratamento) - HDL < 1,0 mmol/L homens / < 1,3 mmol/L mulheres

Espectro da doença:

1. Esteatose simples (MASL): gordura apenas, sem inflamação → geralmente benigno
2. MASH (antigo NASH): gordura + balonização + inflamação → fibrose progressiva
3. Cirrose metabólica: fibrose F4 → insuficiência hepática
4. CHC (Carcinoma Hepatocelular): complicação de cirrose (e às vezes sem cirrose em MASLD)

Epidemiologia Global

MASLD:

• Prevalência: 25% da população adulta mundial
• Brasil: estimado 30–35% (dada epidemia de obesidade)
• MASH: ~25% dos casos de MASLD (6–7% da população geral)
• Cirrose por MASH: crescimento acelerado — principal causa de transplante hepático nos EUA até 2030

Mortalidade em MASH:

• 15–25% dos pacientes com MASH progridem para cirrose em 5–10 anos
• Com fibrose avançada (F3/F4): mortalidade cardiovascular + hepática aumentada

Mecanismo da Lesão Hepática em MASLD

A Teoria dos "Múltiplos Hits"

Hit 1: Acúmulo de gordura (esteatose)

• Resistência insulínica → hiperinsulinemia → lipogênese de novo (DNL) via SREBP-1c e ChREBP
• DNL: acetil-CoA → malonil-CoA → ácidos graxos → triglicerídeos → acúmulo em hepatócitos
• Ácidos graxos livres (FFA) de tecido adiposo: flux aumentado ao fígado via NEFA portal
• Resultado: gordura hepática > 5%

Hit 2: Estresse oxidativo e lipotoxicidade

• FFA em excesso → mitocôndrias → β-oxidação saturada → ROS (radical livre)
• Lipídios tóxicos (ceramidas, DAG, lisofosfolipídios) → ativação de JNK, NF-κB → apoptose
• Balonização: hepatócitos morrem por lipotoxicidade → liberação de DAMPs → inflamação

Hit 3: Inflamação (MASH)

• DAMPs de hepatócitos mortos → ativam células de Kupffer (macrófagos hepáticos) → TNF-α, IL-6, IL-1β
• Microbiota intestinal: LPS (endotoxemia) → TLR4 hepático → NF-κB → inflamação
• Células imunes: linfócitos T8+ cytotóxicos infiltram parênquima hepático

Hit 4: Fibrogênese

• Células estreladas hepáticas (HSC): ativadas por TGF-β (de macrófagos) → miofibroblastos
• Miofibroblastos → sintetizam colágeno → fibrose perisinusoidal → cirrose

GLP-1 no Fígado: Mecanismo de Hepatoproteção

Receptores GLP-1 no Fígado

GLP-1R no fígado — debate:

• Inicialmente: duvidava-se de GLP-1R em hepatócitos humanos (expressão muito baixa)
• Estudos recentes (2019–2023): GLP-1R identificado em hepatócitos + células estreladas + células de Kupffer
• Adicionalmente: GLP-1 pode sinalizar via vago hepático (neurônio → fígado) sem receptor direto
• Efeitos indiretos: melhora de RI sistêmica → menos FFA ao fígado → menos DNL

Mecanismos diretos de GLP-1 no fígado:

1. Redução de Lipogênese de Novo (DNL):

• GLP-1 → cAMP → PKA → fosforila e inativa SREBP-1c e ChREBP
• SREBP-1c inativado: menos transcrição de FASN (fatty acid synthase) + SCD1 (stearoyl-CoA desaturase)
• Resultado: menos síntese hepática de ácidos graxos a partir de carboidratos

2. Aumento de β-oxidação:

• GLP-1 → PKA → ativa AMPK → AMPK fosforila ACC (acetil-CoA carboxilase) → menos malonil-CoA
• Menos malonil-CoA → desinibitória de CPT1 → entrada de ácidos graxos na mitocôndria → β-oxidação
• PGC-1α: GLP-1 → CREB → PGC-1α → biogênese mitocondrial → mais capacidade de oxidação

3. Anti-inflamatório hepático:

• GLP-1 → GLP-1R em células de Kupffer → inibe NF-κB → menos TNF-α, IL-6
• GLP-1 → reduz LPS circulante (via melhora de permeabilidade intestinal) → menos TLR4 hepático
• Resultado: menos inflamação lobular (critério histológico de MASH)

4. Anti-fibrótico via células estreladas:

• GLP-1R em células estreladas hepáticas (HSC): GLP-1 → cAMP → PKA → inibe TGF-β/Smad
• Menos TGF-β → menos ativação de HSC → menos colágeno → menos fibrose
• GLP-1 → induz apoptose de HSC ativadas (efeito desejável: remove miofibroblastos)

5. Efeito via perda de peso:

• GLP-1 RA → perda de peso → menos tecido adiposo visceral → menos FFA portal → menos DNL

SYNERGY-NASH: Semaglutida em MASH

O Trial Que Mudou a Área

SYNERGY-NASH (Newsome PN et al., NEJM 2021):

• Design: N = 320 pacientes com MASH confirmada por biópsia (NAS ≥ 4 + fibrose F1–F3), 72 semanas
• Semaglutida 0,1 mg/semana (escalonada até 0,4 mg/semana) vs. placebo
• Nota: dose MENOR que Ozempic 1 mg ou Wegovy 2,4 mg — ainda assim eficaz!

Endpoint primário — Resolução de MASH sem piora de fibrose:

• Semaglutida 0,4 mg: 59% (de resolução histológica)
• Placebo: 17%
• Diferença: 42 pontos percentuais; p<0,001

Melhora individual de componentes NAS:

• Balonização (grau 0): semaglutida 66% vs. placebo 29%
• Inflamação lobular (grau 0–1): semaglutida 78% vs. placebo 43%
• Esteatose (grau 0–1): semaglutida 76% vs. placebo 25%

Fibrose — o endpoint difícil:

• Melhora de fibrose ≥ 1 estágio: semaglutida 43% vs. placebo 33% — NÃO significativo (p=0,48)
• Esta foi a maior frustração: inflamação resolveu mas fibrose não diferiu (trial curto de 72 semanas)
• Fibrose regride mais lentamente que inflamação (anos, não meses)

Implicação: Semaglutida resolve MASH (inflamação + balonização) mas precisa de mais tempo para impactar fibrose. SYNERGY-2 (em andamento com 240 semanas) deve resolver isso.

Doses Ótimas

Lições da dose:

• SYNERGY usou dose de 0,4 mg/semana (menor que doses clínicas habituais)
• Doses maiores (1 mg, 2,4 mg) deveriam ter efeito ainda maior (dose-resposta)
• Trials subsequentes e análises de subgrupo confirmam dose-dependência

SURMOUNT-NASH: Tirzepatida em MASH (NEJM 2024)

O Maior Avanço em MASH em 2024

SURMOUNT-NASH (Loomba R et al., NEJM 2024):

• N = 190 pacientes com MASH confirmada por biópsia (fibrose F2/F3)
• Tirzepatida 5, 10, 15 mg SC/semana vs. placebo, 52 semanas
• Publicado: maio 2024

Resolução de MASH sem piora de fibrose:

• Placebo: 10%
• Tirzepatida 5 mg: 44% (p<0,001 vs. placebo)
• Tirzepatida 10 mg: 56% (p<0,001 vs. placebo)
• Tirzepatida 15 mg: 62% (p<0,001 vs. placebo)

Melhora de fibrose ≥ 1 estágio:

• Placebo: 30%
• Tirzepatida 5 mg: 44% (p=0,05)
• Tirzepatida 10 mg: 55% (p<0,001)
• Tirzepatida 15 mg: 51% (p<0,001)

Tirzepatida 15 mg melhora fibrose significativamente — o que semaglutida não conseguiu em 72 semanas!

Peso corporal:

• Tirzepatida 15 mg: −15,4% vs. −1,1% placebo
• Correlação de fibrose e perda de peso: r=0,54 — forte correlação

Outros desfechos:

• Esteatose (IRM-PDFF): −72% tirzepatida vs. −13% placebo (redução de gordura hepática maciça)
• MRE (Magnetic Resonance Elastography — fibrose): tirzepatida → maior redução de rigidez hepática

Resmetirom (Rezdiffra): O Primeiro Aprovado Especificamente

Contexto:

• Resmetirom (Madrigal Pharmaceuticals): aprovado FDA março 2024 — primeiro medicamento para MASH com fibrose
• Mecanismo: agonista de receptor de hormônio tireoidiano β (THRβ) no fígado → aumenta β-oxidação hepática
• MAESTRO-NASH trial: fibrose ≥ 1 grau melhorada em 29,4% vs. 9,7% placebo; MASH resolvida 29,9% vs. 9,7%
• Comparação: tirzepatida 15 mg → MASH resolvida 62%, fibrose melhorada 51% — SUPERIOR ao resmetirom
• Diferença: resmetirom é aprovado; tirzepatida em MASH ainda aguarda indicação específica (usa "off-label" em obesos com MASLD)

Combinações Emergentes

GLP-1 RA + FXR agonista:

• FXR (Farnesoid X receptor): regula metabolismo de ácidos biliares e lipídios hepáticos
• Obeticholic acid (OCA): FXR agonista → dados em fibrose em MASH (REGENERATE trial)
• Combinação OCA + GLP-1 RA: sinergismo hipotético → sendo testada

GLP-1 RA + ACC inibidor:

• ACC (Acetil-CoA carboxilase): enzima chave de DNL
• Firsocostat (GS-0976): ACC inibidor → reduz DNL diretamente
• Combinação GLP-1 + ACC inibidor: inibe DNL por duas vias → potencialmente sinérgico

Referências

1. Newsome PN, et al. "A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis (SYNERGY-NASH)." *N Engl J Med*. 2021;384(12):1113-24. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395

1. Loomba R, et al. "Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis (SURMOUNT-NASH)." *N Engl J Med*. 2024;391(4):296-308. DOI: 10.1056/NEJMoa2401943

1. Harrison SA, et al. "A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis (MAESTRO-NASH)." *N Engl J Med*. 2024;390(6):497-509. DOI: 10.1056/NEJMoa2309226

1. Younossi ZM, et al. "Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease." *Hepatology*. 2016;64(1):73-84. DOI: 10.1002/hep.28431

1. van Herpen NA, Schrauwen-Hinderling VB. "Lipid accumulation in non-adipose tissue and lipotoxicity." *Physiol Behav*. 2008;94(2):231-41. DOI: 10.1016/j.physbeh.2007.11.049

1. Cusi K, et al. "Liraglutide as a Potential Treatment of Non-alcoholic Steatohepatitis." *J Endocr Soc*. 2021;5(6). DOI: 10.1210/jendso/bvab076

1. Rinella ME, et al. "AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease." *Hepatology*. 2023;77(5):1797-835. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000323

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