Metabolismo Ósseo: Denosumabe (RANK-L), Romosozumabe (ARCH/FRAME), Teriparatida (PTH 1-34) e Burosumabe (FGF23) — Osteoporose e Hipofosfatemia

Metabolismo Ósseo: Remodelação e Células

Osteoblastos e Osteoclastos

Remodelação óssea:

• Processo contínuo: reabsorção de osso velho (osteoclastos) + formação de osso novo (osteoblastos)
• Unidade de remodelação óssea (BMU): osteoclastos + osteoblastos + osteócitos coordenados
• Ciclo de remodelação: ativação → reabsorção (osteoclastos, 2–4 semanas) → formação (osteoblastos, 4–6 meses)

Osteoblastos:

• Originam de células mesenquimais (MSCs); reguladores: Runx2, Osterix (Sp7), β-catenina (Wnt)
• Secretam: colágeno tipo I, osteocalcina, osteopontina, proteínas BMP
• Mineralização: vesículas matriciais → fosfatase alcalina → cristais de hidroxiapatita [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]
• Viram osteócitos (incorporados na matriz) ou células de revestimento (bone lining cells)

Osteoclastos:

• Derivam de precursores mononucleares hematopoiéticos (linhagem monócito/macrófago, CD14+)
• Multinucleares (fusão de precursores) → grande capacidade de reabsorção
• Necessitam de M-CSF (c-Fms/CSF1R) + RANKL → diferenciação e sobrevivência

RANKL/RANK/OPG: Eixo Central de Remodelação

RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor kappa-B Ligand / TNFSF11):

• Expresso em osteoblastos, células T ativadas, células B
• Liga RANK (receptor em precursores de osteoclastos e osteoclastos) → osteoclastogênese + ativação

RANK → sinalização:

• RANK (TNFRSF11A): receptor de TNF superfamily; RANKL → dimerização/trimerização → recrutamento de TRAF6
• TRAF6 → ativa NFκB → translocação nuclear → genes de osteoclastogênese (c-Fos, NFATc1, TRAP, catepsina K)
• NFATc1: master transcription factor de osteoclastos → muitos genes de reabsorção

OPG (Osteoprotegerina):

• Receptor "isca" solúvel (TNFRSF11B): secretado por osteoblastos; liga RANKL → impede que RANKL se ligue a RANK
• OPG: endógeno regulador de osteoclastogênese — competes com RANK por RANKL

Denosumabe (Prolia/Xgeva): Anti-RANKL

Farmacologia

Denosumabe:

• IgG2κ totalmente humana; liga RANKL com altíssima afinidade (>800 pM) → bloqueia interação RANKL/RANK
• Menos osteoclastogênese → menos reabsorção óssea → aumento de DMO
• Prolia: 60 mg SC q6m (osteoporose)
• Xgeva: 120 mg SC q4w + 120 mg dias 8/15 (metástases ósseas, tumor células gigantes, MM)

FREEDOM Trial (Osteoporose Pós-Menopausa)

FREEDOM (2009 — NEJM):

• 7808 mulheres 60–90 anos; pós-menopausa; DMO lombar T-score ≤-2,5; denosumabe 60 mg q6m vs. placebo × 36 meses
• Fratura de vértebra nova: 2,3% (denosumabe) vs. 7,2% (placebo) — RR 0,32 (68% redução, p<0,001)
• Fratura de quadril: 0,7% vs. 1,2% — RR 0,60 (40% redução, p=0,04)
• Fratura não-vertebral: 6,5% vs. 8,0% — RR 0,80 (p=0,01)
• FDA aprovado 2010 para osteoporose pós-menopausa de alto risco

Denosumabe em câncer:

• XGEVA vs. ácido zoledrônico (em mama, pulmão, próstata com metástases ósseas):

- Primeiro evento esquelético: denosumabe superiou ZOL em mama e próstata - Osteossarcoma giant cell tumor: ORR 86% (inoperável)

• Hipercalcemia tumoral: denosumabe após falha de bisfosfonatos

Efeitos adversos:

• Osteonecrosis de maxila (ONJ): <1% (semelhante ao ZOL em uso de longa duração)
• Hipocalcemia: monitorar Ca²⁺ (especialmente com vitamina D/Ca suplementação necessária)
• Efeito rebote ao suspender: rápida perda de DMO + risco de fraturas vertebrais múltiplas → necessita transição para bisfosfonato

Romosozumabe (Evenity): Anti-Esclerostina

Biologia da Esclerostina e Via Wnt

Esclerostina (Proteína SOST):

• Glicoproteína 24 kDa secretada por osteócitos
• Inibidor endógeno de Wnt/β-catenina: esclerostina liga LRP5/LRP6 (co-receptores de Wnt) → bloqueia Wnt/FZD/LRP → menos β-catenina → menos Runx2 → menos osteoblastos
• Esclerostina elevada: com inatividade física, corticóides, envelhecimento

Romosozumabe:

• IgG2 humanizada; bloqueia esclerostina → ativa Wnt/β-catenina → mais Runx2 → mais osteoblastos → mais formação óssea
• Efeito DUPLO: aumenta formação óssea + diminui RANKL (menos reabsorção)

FRAME Trial (2016 — NEJM):

• 7180 mulheres; pós-menopausa; T-score ≤-2,5; romosozumabe 210 mg SC q4w × 12 meses → depois denosumabe × 12 meses vs. placebo → denosumabe
• Fratura vertebral em 12 meses: 0,5% (romo) vs. 1,8% (placebo) — RR 0,27 (73% redução)
• Fratura vertebral em 24 meses: 0,6% (romo→deno) vs. 2,5% (placebo→deno) — 75% redução

ARCH Trial (vs. alendronato):

• 4093 mulheres com T-score <-2,5 e fratura prévia; romosozumabe vs. alendronato × 12 meses → alendr. para ambos
• Fratura vertebral em 24 meses: 6,2% (romo) vs. 11,9% (alendronato) — RR 0,52 (48% redução, p<0,001)
• Fratura quadril: 2,0% vs. 3,2% — p=0,04
• ATENÇÃO: ligeiro aumento de eventos cardiovasculares (MI, AVC) no grupo romosozumabe — FDA BLACK BOX WARNING
• FDA aprovado abril 2019; não usar em pós-IMA ou AVC no último ano

Teriparatida (Forteo): PTH 1-34

PTH e PTHrP Biologia

PTH (Paratormônio):

• 84 aa; produzido paratireóide; resposta à hipocalcemia (Ca²⁺ sensor via CaSR → menos PTH a Ca²⁺ alto)
• Receptores: PTHR1 (PTH1R) — GPCR acoplado a Gs (AMPc → PKA) e Gq (PLC → Ca²⁺) + β-arrestina
• PTHR1 em: osso (osteoblastos principalmente) + rim (reabsorção tubular distal de Ca²⁺, excreção de fosfato)
• Ações no osso: PTH pulsátil (baixa dose intermitente) → anabólico (ativa osteoblastos mais que osteoclastos); PTH contínuo → catabólico (mais osteoclastos → reabsorção)

PTHrP (PTH-related Protein):

• 141 aa; liga PTHR1 (domínio N-terminal similar ao PTH); papel em hipercalcemia de malignidade (HHM)
• Expresso por: tumor (mama, pulmão, cabeça/pescoço, rim) → entra circulação → liga PTHR1 → hipercalcemia
• PTHrP é a causa de ~80% da hipercalcemia humoral das malignidades (HHM)

Teriparatida (Forteo):

• PTH 1-34 (os primeiros 34 aa de PTH — fragmento ativo): 20 μg SC/dia
• Anabólico ósseo: aumenta número e atividade de osteoblastos, aumenta formação óssea
• NEER trial (2001 — NEJM): teriparatida vs. placebo × 21 meses em pós-menopausa

- Fratura vertebral: 5% (teriparatida) vs. 14% (placebo) — RR 0,35 - Fratura não-vertebral: 3% vs. 6% — RR 0,47

• FDA aprovado 2002; limite de 2 anos de uso (precaução com osteossarcoma em ratos de alta dose/duração)

Burosumabe (Crysvita): Anti-FGF23

FGF23 e Metabolismo de Fosfato:

• FGF23: hormônio fosfatúrico produzido por osteócitos
• Ação: FGF23 + co-receptor Klotho → FGFR1 → inibe reabsorção de fosfato no rim (NaPi-IIa, NaPi-IIc) → fosfatúria + baixo Pi sérico
• FGF23 também inibe 1α-hidroxilase → menos vitamina D1,25 ativa → menos absorção GI de Ca/Pi

XLH (Hipofosfatemia Ligada ao X):

• Gene PHEX (Phosphate-regulating Endopeptidase Homolog X-linked): mutação inativante → não inativa FGF23 → excesso de FGF23 → fosfatúria grave → raquitismo, defeitos de mineralização
• Crianças: raquitismo hipofosfatêmico (pernas arqueadas, baixa estatura)
• Adultos: osteomálacia, dor crônica, fraturas de estresse

Burosumabe:

• IgG1κ humanizada; liga e neutraliza FGF23 → menos fosfatúria → mais Pi sérico → mineralização normal
• SC q2w em adultos; q2w ou q4w em crianças
• KDIGO trial + RCT pediátrico (Imel et al. 2019 — Lancet): crianças XLH; burosumabe vs. fosfato/calcitriol oral:

- Melhora de raquitismo por RGI escore: 88% vs. 43,1% (p<0,0001) - Pi sérico: normalizado em 94% vs. 10% - Crescimento: tendência de melhora de estatura

• FDA aprovado abril 2018 para XLH em adultos e crianças ≥1 ano

Referências

1. Cummings SR, et al. "Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis (FREEDOM)." *N Engl J Med*. 2009;361(8):756-65. DOI: 10.1056/NEJMoa0809493

1. Cosman F, et al. "Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women (FRAME)." *N Engl J Med*. 2016;375(16):1532-43. DOI: 10.1056/NEJMoa1607948

1. Saag KG, et al. "Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis (ARCH)." *N Engl J Med*. 2017;377(15):1417-27. DOI: 10.1056/NEJMoa1708322

1. Neer RM, et al. "Effect of Parathyroid Hormone on Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Osteoporosis (NEER)." *N Engl J Med*. 2001;344(19):1434-41. DOI: 10.1056/NEJM200105103441904

1. Imel EA, et al. "Burosumab versus conventional therapy in children with XLH." *Lancet*. 2019;393(10189):2416-27. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3

1. Weir EC, et al. "Parathyroid hormone-related peptide and humoral hypercalcemia of malignancy." *Ann Intern Med*. 1988;108(3):454-7. DOI: 10.7326/0003-4819-108-3-454

1. Bilezikian JP, et al. "Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research." *J Bone Miner Res*. 2011;26(10):2317-37. DOI: 10.1002/jbmr.483

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