Menopausa e Terapia Hormonal: Estradiol, Progesterona, Controle via GnRH/Kisspeptina, Osso, Risco Cardiovascular e WHI

Menopausa: Fisiologia da Transição

O Que Acontece no Ovário

Reserva folicular:

• Ao nascer: ~1–2 milhões de oócitos primordiais
• Puberdade: ~300.000 folículos restantes
• Menopausa: < 1.000 folículos (em torno de 51 anos, variável)
• Esgotamento folicular → sem estradiol + inibina → FSH e LH sobem

Diagnostico de menopausa:

• 12 meses consecutivos de amenorreia sem outra causa
• FSH > 40 UI/L (embora hormônios possam fluctuar na perimenopausa)
• Média: 51,5 anos; < 40 anos = insuficiência ovariana prematura (IOP)

O Papel da Kisspeptina e Neurocinina B nos Fogachos

Veja o perfil completo do Kisspeptin — mecanismo no eixo HPG e aplicações clínicas.

Neurônios KNDy (Kisspeptina/Neuroquinina B/Dinorfina):

• No núcleo arqueado do hipotálamo
• Kisspeptina: estimula GnRH
• Neuroquinina B (NKB): auto-estimulação dos neurônios KNDy via NK3R
• Dinorfina: auto-inibição

Na perimenopausa/menopausa:

• Queda de estradiol → menos inibição dos neurônios KNDy
• Neurônios KNDy hiperativados → NKB dispara → pulsatilidade de GnRH aumenta → LH surge
• NKB excessiva em núcleo arqueado → ativação de região termorreguladora do hipotálamo → fogacho (hot flash)
• Mecanismo: NKB → NK3R no hipotálamo → disparo de calor → vasodilatação periférica → fogacho

Implicação terapêutica:

• Se fogachos são mediados por NKB/NK3R: antagonistas de NK3R podem bloquear fogachos sem hormônios
• Fezolinetant (Veozah): antagonista seletivo de NK3R; aprovado FDA maio 2023 para fogachos moderados/severos

Hormônios Femininos: Estradiol e Progesterona

Estradiol: O Principal Estrogênio

Formas de estrogênio:

• Estradiol (E2): mais potente; produzido pelos ovários (pré-menopausa)
• Estrona (E1): produzida na gordura (pós-menopausa: aromatização de androgênios adrenais)
• Estriol (E3): produzido pela placenta (gravidez); fraco

Receptores de estrogênio (ER):

• ERα: mama, útero, hipófise, fígado
• ERβ: vaso, osso, cólon, bexiga, SNC
• SERMs (Moduladores Seletivos de Receptor de Estrogênio): agonistas de ER em alguns tecidos, antagonistas em outros:

- Tamoxifeno: antagonista em mama, agonista em útero e osso - Raloxifeno: antagonista em mama e útero, agonista em osso (sem proliferação endometrial)

Progesterona e Progestagênios

Progesterona natural (P4):

• Produzida pelo corpo lúteo (pós-ovulação) e placenta
• Função principal: preparação do endométrio para implantação; inibição de proliferação endométrica induzida pelo estrogênio

Progestinas sintéticas (progestagênios):

• MPA (medroxiprogesterona acetato): mais estudada (WHI usou MPA); alguma atividade androgênica
• Norgestrel, levonorgestrel, noretisterona: progestinas de 19-nor; mais androgênicas
• Drospirenona: progestina antiandrogênica + leve antimineralocorticóide
• Progesterona micronizada (Utrogestan, Prometrium): mais próxima da progesterona natural; sem atividade androgênica

Terapia Hormonal na Menopausa

Indicações e Alvos

Indicações primárias:

• Fogachos moderados/severos que afetam qualidade de vida
• Síndrome genitourinária da menopausa (SGM): secura vaginal, disúria, dispaurenia
• Prevenção de osteoporose em mulheres < 60 anos com risco

Contraindicações:

• Câncer de mama atual ou história
• Tromboembolismo venoso atual (TEV)
• Doença cardiovascular não controlada
• Doença hepática ativa

Vias de Administração e Risco Trombótico

Estrogênio oral:

• 1ª passagem hepática → fator de coagulação aumentados (fator VIII, fibrinogênio) → risco de TEV 2–3× maior
• Estudos: estradiol oral 2 mg/dia → odds ratio para TEV: 1,7–3,5 (meta-análises)
• MHT oral → proteína C reativa elevada → mais inflamação sistêmica

Estradiol transdérmico (patch ou gel):

• Absorção direta → sem 1ª passagem hepática → sem aumento de fatores de coagulação
• Risco de TEV: sem aumento significativo em múltiplos estudos observacionais
• E-PATCH study, ESTHER study (Canonico M et al. 2007): transdérmico vs. oral → OR para TEV: 1,0 vs. 4,0
• Preferência atual: estradiol transdérmico é a formulação mais segura para risco trombótico

Doses:

• Gel: estradiol 0,5–1,5 mg/dia
• Patch: estradiol 25–100 μg/24h (liberação controlada, trocado 2×/semana ou 1×/semana)

Proteção do Endométrio com Progestagênios

Estrogênio sem progestagênio:

• Em mulher com útero: estrogênio isolado → proliferação endometrial → risco de câncer de endométrio aumentado 2–8× após 3+ anos
• Necessário progestagênio para proteção endométrica (exceto em histerectomizadas)

Regimes:

• Combinado cíclico (padrão): estrogênio contínuo + progestagênio nos últimos 10–14 dias do ciclo → sangramento de privação
• Combinado contínuo (pós-menopausa): estrogênio + progestagênio diários → sem sangramento após 6 meses
• Dispositivo intrauterino de levonorgestrel (Mirena): progestagênio local (endométrio) + estrogênio sistêmico → mínimos efeitos sistêmicos do progestagênio

WHI (Women's Health Initiative) e Reavaliação

O estudo WHI (2002):

• RCT: TH combinada (conjugated equine estrogen/CEE + MPA) vs. placebo em mulheres 50–79 anos
• Resultado inicial publicado 2002: mais câncer de mama, mais doença coronariana, mais AVC, mais TEV
• Suspensão precoce → pânico global, redução de 50% no uso de TH entre 2002–2007

Releitura do WHI (análise por idade):

• Subgrupo 50–59 anos (início precoce): sem aumento de doença coronariana; possível benefício
• Subgrupo > 70 anos (início tardio > 10 anos após menopausa): mais risco cardiovascular
• "Hipótese da janela de oportunidade": TH nos primeiros 10 anos da menopausa é segura/benéfica; tardia é arriscada
• CEE isolado (sem MPA, em histerectomizadas): WHI CEE-alone → redução de câncer de mama (OR 0,77)
• MPA vs. progesterona micronizada: MPA tem mais efeitos adversos mamários que progesterona natural

Risco atual de câncer de mama:

• TH combinada (CEE+MPA) > 5 anos: aumento relativo de ~26% de risco (WHI)
• Tradução absoluta: 8 casos adicionais por 10.000 mulheres-ano (vs. álcool: 6 casos/10.000)
• Progesterona micronizada + estradiol: risco de mama provavelmente mais baixo que MPA (E3N cohort)

Fezolinetant: A Alternativa Não-Hormonal

Fezolinetant (Veozah — Astellas):

• Antagonista seletivo de NK3R (receptor de neurocinina B)
• Bloqueia hiper-ativação de neurônios KNDy → menos disparos de GnRH → menos fogachos
• Sem hormônios: opção para contraindicação a TH (história de CA mama, TEV)

Trial SKYLIGHT 1 e 2 (2023):

• 1022 mulheres, 12 semanas: fezolinetant 30 mg ou 45 mg vs. placebo
• Fogachos moderados/severos/dia: redução de −1,6 vs. −0,5 (placebo) episódios/dia
• SKYLIGHT 2 45 mg: −61% vs. −45% placebo em frequência de fogachos
• Aprovação FDA: maio 2023

Hepatotoxicidade:

• FDA: monitorar enzimas hepáticas; contraindicado em doença hepática; raros casos de hepatite

Osteoporose e TH

Estradiol e osso:

• ERβ em osteoblastos e osteoclastos
• Estradiol → inibe RANKL → menos osteoclastos → menos reabsorção → mais densidade mineral óssea (DMO)
• TH → previne osteoporose: redução de fraturas em 30–40% (WHI)
• Bisfosfonatos (alendronato, risedronato) e denosumabe: alternativas sem risco mamário se TH contraindicada

Referências

1. Rossouw JE, et al. "Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial." *JAMA*. 2002;288(3):321-33. DOI: 10.1001/jama.288.3.321

1. Canonico M, et al. "Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study." *Circulation*. 2007;115(7):840-5. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642280

1. Johnson K, et al. "Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause." *N Engl J Med*. 2023;389(12):1091-101. DOI: 10.1056/NEJMoa2301224

1. Joffe H, et al. "Hot flashes are triggered by activation of the GnRH pulse generator." *J Clin Endocrinol Metab*. 2016;101(9):3495-503. DOI: 10.1210/jc.2016-1452

1. Fournier A, et al. "Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort." *Int J Cancer*. 2005;114(3):448-54. DOI: 10.1002/ijc.20710

1. Manson JE, et al. "Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials." *JAMA*. 2013;310(13):1353-68. DOI: 10.1001/jama.2013.278040

1. Blumel JE, et al. "Hormonal treatment of menopausal symptoms: a global perspective." *Climacteric*. 2020;23(3):235-44. DOI: 10.1080/13697137.2019.1679108

---

Explore o Hub de Anti-Aging e Longevidade para estratégias de envelhecimento saudável. Leia também: Peptídeos na Menopausa · O que é Neurokinina B · GHK-Cu vs Epithalon. Quem busca suporte ao envelhecimento hormonal pode conhecer o Epithalon 10mg disponível no catálogo.