Melatonina: Hormônio Pineal, Ciclo Circadiano, Receptores MT1/MT2, Neuroproteção, Diabetes e Suplementação

Melatonina: O Hormônio da Escuridão

Biossíntese e Controle pelo Fotoperíodo

Glândula pineal:

• Localização: epitálamo (entre hemisférios cerebrais, adjacente ao 3º ventrículo)
• Tamanho: ~120 mg; sem barreira hematoencefálica local
• Principal função endócrina: síntese e liberação de melatonina

Via de síntese:

• Triptofano → 5-HTP (via triptofano hidroxilase) → serotonina → N-acetilserotonina (via AANAT — arilalquilamina N-acetiltransferase) → Melatonina (via HIOMT — hidroxiindol-O-metiltransferase)
• AANAT: enzima limitante; ativada pela noradrenalina pineal (via SNS → β1-AR → AMPc → PKA → AANAT)

Controle pelo fotoperíodo:

• Luz (retina) → células ganglionares intrínsecas fotossensíveis (ipRGC, melanopsina, 480 nm — luz azul)
• ipRGC → trato retinohipotalâmico → Núcleo Supraquiasmático (NSQ) → via polissináptica → glândula pineal
• LUZ: inibe noradrenalina → AANAT inativa → sem melatonina
• ESCURIDÃO: noradrenalina → AANAT ativa → melatonina secretada

Ritmo circadiano:

• Início: 21–22h (dim light melatonin onset — DLMO)
• Pico: 2–3h da madrugada (50–200 pg/mL sérica)
• Supressão ao amanhecer: < 10 pg/mL
• Duração de elevação: ~12h na escuridão do inverno; ~8–9h no verão (fotoperiodismo)

Receptores MT1 e MT2

Farmacologia dos Receptores

MT1 (MTNR1A):

• GPCR acoplado a Gi → inibe AMPc + abre canais K⁺ → hiperpolarização neuronal
• Localização: NSQ (hipotálamo), pars tuberalis hipofisária, vasos, sistema imune
• Funções:

- Sumo sono: neurônios do NSQ hiperpolarizados → relógio central "para" → início do sono - Regulação da temperatura corporal (vasodilatação periférica → redução de Tc) - Controle de proliferação celular

MT2 (MTNR1B):

• Gi → inibe GMPc (diferente do MT1 que inibe AMPc)
• Localização: NSQ, retina, células beta pancreáticas, núcleo supra-retal do hipotálamo
• Funções:

- Fase circadiana: MT2 → mudança de fase do NSQ → ajuste do ritmo circadiano - Vasoconstrição retiniana (regulação de fluxo) - Insulinotrópico negativo: MT2 em células beta → inibe secreção de insulina durante a noite (período de jejum fisiológico)

Agomelatina:

• Antidepressivo aprovado na UE: agonista MT1/MT2 + antagonista 5-HT2C
• Mecanismo: ressincroniza ritmo circadiano + efeito antidepressivo via 5-HT2C

Ramelteon (Rozerem, aprovado FDA 2005):

• Agonista seletivo MT1/MT2; não-benzodiazepínico; sem potencial de abuso
• Indicação: insônia de latência de início de sono
• Dose: 8 mg × 30 min antes de dormir

Melatonina e Diabetes Tipo 2

Receptor MT2 em Células Beta

Descoberta MTNR1B em DM2:

• 2009: Genome-Wide Association Study (GWAS): variante rs10830963 no gene MTNR1B associada a DM2
• Meta-análise: portadores do alelo G (rs10830963): glicemia de jejum +0,07 mmol/L; risco de DM2: OR 1,09 por alelo
• Função: variante de ganho de função → MT2 super-expresso em células beta → mais inibição de insulina durante a noite → hiperglicemia de jejum

Mecanismo proposto:

• Melatonina noturna → MT2 em células beta → Gi → inibe AMPc → menos insulina (adequado fisiologicamente)
• Portadores MTNR1B rs10830963: MT2 mais expresso → mesmo melatonina normal → mais inibição de insulina → mais glicemia em jejum

Implicação prática:

• Luz artificial noturna (celular, TV) suprime melatonina parcialmente → em alguns: menor inibição de células beta → pode compensar o deficit do MTNR1B
• Comer tarde → melatonina ainda alta (após DLMO das 21h) → mais inibição de insulina → pior prandial → janelas de alimentação antes das 20h podem melhorar glicemia

Neuroproteção pela Melatonina

Mecanismos Antioxidantes

Melatonina como antioxidante:

• Varredora direta de radicais livres: reage com OH•, O₂•⁻, ONOO⁻ (peroxinitrito)
• Ativação de enzimas antioxidantes: SOD (superóxido dismutase), catalase, glutationa peroxidase
• Inibição de NF-κB → menos citocinas pró-inflamatórias
• Estabilização de mitocôndrias → menos disfunção mitocondrial (permeabilidade de membrana)

Alzheimer e Melatonina

Perturbação circadiana em Alzheimer:

• NSQ atrofiado em Alzheimer → melatonina noturna reduzida décadas antes dos sintomas cognitivos
• Fragmentação do sono (sundowning): confusão vespertina associada a melatonina reduzida

Estudos de melatonina em Alzheimer:

• Brusco LI et al. 2000 (*J Pineal Res*): melatonina 3–9 mg/noite melhora qualidade de sono em Alzheimer leve
• Metanálise 2016 (*Cochrane*): evidência insuficiente para uso em cognição de Alzheimer
• Papel preventivo (não estabelecido clinicamente): melatonina reduz oligômeros de Aβ em modelos murinos?

SAOS (Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono)

SAOS e melatonina:

• SAOS → hipóxia intermitente → stress oxidativo → degrada melatonina + suprime secreção pineal
• Melatonina baixa em SAOS (vs. controles sem SAOS)
• CPAP melhora melatonina → melhora do sono profundo
• Suplementação de melatonina em SAOS: melhora alguns marcadores, mas CPAP é o tratamento definitivo

Suplementação de Melatonina

Evidências para Indicações

Jet lag:

• Mais forte evidência: meta-análise Cochrane 2002 (Herxheimer A): melatonina 0,5–5 mg no destino reduz jet lag
• Dose ótima: 0,5–3 mg (doses mais altas aumentam sedação sem benefício adicional)
• Momento: tomar no horário de dormir do destino; não na direção errada do fuso

Insônia:

• Insônia de fase circadiana atrasada: melatonina às 5–7h antes do horário de dormir desejado
• Insônia em idosos (melatonina endógena reduzida): evidência mais forte; 0,5–2 mg → redução de latência de sono
• Melatonina de liberação prolongada (Circadin/Slenyto): aprovada na UE para idosos e crianças com autismo

Turno noturno:

• Trabalhadores noturnos: melatonina durante o dia (horário de sono) → melhora sono diurno

Segurança e Toxicologia

Melatonina: perfil de segurança:

• Não observado efeito adverso em doses ≤ 10 mg/dia na maioria dos estudos
• Sonolência residual: principal efeito (dose-dependente)
• Interações: anticoagulantes (pode potencializar), imunossupressores (estudos contraditórios)
• Gravidez: classificação C (FDA); dados insuficientes → evitar

Regulação no Brasil:

• ANVISA: melatonina aprovada como suplemento alimentar (2021) até 0,21 mg/dia por portaria
• Dose terapêutica de 0,5–5 mg: prescrita off-label por médicos (produtos importados ou manipulados)
• Farmácias de manipulação: permitem doses terapêuticas sob prescrição médica

Melatonina e Oncologia

Hipótese cronobiológica:

• Turnos noturnos → luz artificial noturna → suprime melatonina → menos MT1 antiproliferativo → mais risco de câncer
• IARC 2007: turno noturno classificado como "provavelmente carcinogênico" (Grupo 2A)
• Mecanismo: MT1 em células mamárias → inibe proliferação + angiogênese; sem melatonina noturna → menos proteção

Metanálises:

• Blask DE et al. 2005: melatonina tem efeito oncostático em culturas de células tumorais
• Ensaios clínicos: melatonina adjuvante à quimioterapia → poucos dados robustos; não indicado rotineiramente

Referências

1. Claustrat B, Leston J. "Melatonin: Physiological effects in humans." *Neurochirurgie*. 2015;61(2-3):77-84. DOI: 10.1016/j.neuchi.2015.03.002

1. Bouatia-Naji N, et al. "A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk." *Nat Genet*. 2009;41(1):89-94. DOI: 10.1038/ng.277

1. Lewy AJ, et al. "The endogenous melatonin profile as a marker for circadian phase position." *J Biol Rhythms*. 1999;14(3):227-36. DOI: 10.1177/074873099129000504

1. Herxheimer A, Petrie KJ. "Melatonin for the prevention and treatment of jet lag." *Cochrane Database Syst Rev*. 2002;(2):CD001520. DOI: 10.1002/14651858.CD001520

1. Brusco LI, et al. "Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer's disease." *Neuroendocrinol Lett*. 2000;21(1):39-42. PMID: 11068533

1. Reiter RJ, et al. "Melatonin as a mitochondria-targeted antioxidant: one of evolution's best ideas." *Cell Mol Life Sci*. 2017;74(21):3863-81. DOI: 10.1007/s00018-017-2609-7

1. Dubocovich ML, Markowska M. "Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals." *Endocrine*. 2005;27(2):101-10. DOI: 10.1385/ENDO:27:2:101

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