Melatonina: O Hormônio da Escuridão
Biossíntese na Glândula Pineal
Via Biossintética: ``` L-Triptofano + O₂ + BH4 → (TPH1 = Triptofano Hidroxilase 1) → L-5-HTP L-5-HTP → (AADC/DDC; PLP) → Serotonina (5-HT) Serotonina + Acetil-CoA → (AANAT = Arilalquilamina N-Acetiltransferase) → N-Acetilserotonina [PASSO LIMITANTE] N-Acetilserotonina + SAM → (ASMT = Acetilserotonina O-Metiltransferase) → Melatonina + SAH ```
AANAT: A Enzima Chave:
- AANAT é regulada pela luz via NE (Norepinefrina) → β-Adrenorreceptores → PKA → CRE
- Na luz: PKA fosforila AANAT → AANAT fosforilada = Marcada para degradação via 14-3-3/Proteassomo
- No escuro: Sem fotossupressão → AANAT acumula → Mais N-Acetilserotonina → Mais Melatonina
- Resultado: Melatonina pico às 2-4h durante a noite; Suprimida pela manhã até valores diurnos de ~10 pg/mL
Luz Suprime Melatonina:
- Células Ganglionares Intrínsecas da Retina (ipRGCs): Expressam Melanopsina (Opsina + 11-cis-Retinal)
- Máximo de sensibilidade: ~480 nm (Luz Azul)
- ipRGCs → Trato Retino-Hipotalâmico (RHT) → SCN (Núcleo Supraquiasmático)
- SCN → Gânglio Cervical Superior → NE → Pinealócitos → Supressão de AANAT
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O Relógio Molecular: SCN
Núcleo Supraquiasmático (SCN):
- ~20.000 neurônios; Localizado no hipotálamo anterior (acima do quiasma óptico)
- Marca-passo circadiano principal (gera ritmo ~24h autossustentado)
O Mecanismo Molecular: ``` CLOCK + BMAL1 (fatores positivos) ↓ Heterodimerizam → Ligam E-box (5'-CACGTG-3') Ativam transcrição de: PER1/2/3, CRY1/2, REV-ERBα, RORα
PER + CRY (acumulam ao longo do dia/noite) ↓ Heterodimerizam → Entram no núcleo Inibem CLOCK/BMAL1 → Inativam seus próprios genes (feedback negativo)
PER/CRY → Degradados por CK1δ/ε → Ciclo reinicia → ~24 horas ```
Output do SCN:
- SCN → NTS → Gânglio Cervical Superior → NE → Pineal → Melatonina
- SCN → Hipotálamo → Temperatura corporal (Nadir 2-3h, coincide com pico de melatonina)
- SCN → Via Neuroendócrina → Cortisol (pico às 8h = Zeitgeber)
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Receptores de Melatonina: MT1 e MT2
MT1 (MTNR1A):
- GPCR Classe A; Acoplado a Gi
- Gi → Menos AMPc → Menos PKA → Inibe disparo neuronal do SCN → Efeito sonorífico
- Hipnótico: MT1 ativação → Reduz latência para sono
- Vasoconstrição (retina) e alguns efeitos imunológicos
MT2 (MTNR1B):
- GPCR Classe A; Gi + Gq
- Papel no Reset de Fase (Phase Shift): Ativação MT2 → Avança o relógio circadiano
- MT2 é onde a melatonina exógena mais age para tratar jet lag (cronobiológico)
- Polimorfismo MTNR1B rs10830963 (G→G): Associado a Diabetes Tipo 2 (MT2 ativa menos insulina pancreática)
Fármacos Agonistas:
- Ramelteon (Rozerem): Agonista MT1/MT2; Aprovado FDA para insônia de início de sono
- Tasimelteon (Hetlioz): MT1/MT2; Aprovado para Non-24h Sleep-Wake Disorder (cegos)
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Jet Lag e Melatonina Exógena
Jet Lag:
- Dessincronia entre relógio interno (SCN, ~24h) e novo fuso horário
- Voos para Leste (avança fase): Mais difícil de adaptação (relógio endógeno espontaneamente atrasa)
- Voos para Oeste (atrasa fase): Mais fácil
**Melatonina Exógena para Jet Lag (Herxheimer A, *Cochrane*, 2002)**:
- 10 estudos RCT; Melatonina 0,5-5mg
- Tomada no horário do destino: Reduz significativamente severidade do jet lag
- Dose 0,5-3mg: Eficácia similar a 5mg (mas menos efeitos colaterais)
- Timing: Administrar no horário-alvo de sono (não ao deitar no fuso de origem)
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Melatonina como Antioxidante
Cascata Antioxidante de Melatonina: ``` Melatonina + HO• (Radical Hidroxila) → AFMK (N1-Acetil-N2-Formil-5-Metoxicinuramina) + H₂O AFMK → (AMK-enzimática ou por UV) → AMK (3-Acetamido-5-Metoxiquinuramina) AMK + ROS → Mais produtos estáveis
Total: 1 molécula de melatonina → 4-10 ROS neutralizados (efeito cascata) ```
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Referências
- Lerner AB, et al. "Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes." *J Am Chem Soc.* 1958;80(10):2587.
- Reppert SM, Weaver DR. "Coordination of circadian timing in mammals." *Nature.* 2002;418(6901):935–941.
- Herxheimer A, Petrie KJ. "Melatonin for the prevention and treatment of jet lag." *Cochrane Database Syst Rev.* 2002;2:CD001520.
- Hardeland R, et al. "Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers." *J Pineal Res.* 2016;61(3):253–278.
- Schernhammer ES, et al. "Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the Nurses' Health Study." *J Natl Cancer Inst.* 2001;93(20):1563–1568.
- Reiter RJ, et al. "Melatonin as a mitochondria-targeted antioxidant: one of evolution's best ideas." *Cell Mol Life Sci.* 2017;74(21):3863–3881.