Medicina Nuclear Terapêutica: Fundamentos
Radionuclídeos Terapêuticos
Princípio básico:
- Conjugado de ligante (peptídeo ou molécula pequena) + radionuclídeo
- Ligante: reconhece receptor específico na célula tumoral → internalizado
- Radionuclídeo: emite radiação ionizante no interior da célula → dano ao DNA → morte celular
Tipos de emissores:
- Emissores β (beta): 177Lu, 131I, 90Y — raio de 1–3 mm; mata células vizinhas (efeito crossfire)
- 177Lutécio (177Lu): β⁻ médio energia + γ (para imagem SPECT) — meia-vida 6,7 dias - 90Ítrio (90Y): β⁻ alta energia — meia-vida 2,7 dias; sem γ (necessita PET com 90Y bremsstrahlung)
- Emissores α (alfa): 225Ac, 213Bi, 212Pb — raio de 0,05–0,1 mm (=1–3 diâmetros celulares); muito maior densidade de energia (LET alto) → mais letal por célula
- 225Actínio (225Ac): cadeia de decaimento → vários αs → cada 225Ac gera 4 partículas α - LET (Linear Energy Transfer) de α: ~80 keV/μm vs. β: ~0,2 keV/μm → 400× mais energia por μm
Vetores de entrega:
- Análogos de peptídeos: DOTATATE, DOTATOC (somatostatina), Substance P, PSMA-617 (não é peptídeo clássico — molécula pequeña)
- Anticorpos marcados: 131I-tositumomabe (linfoma), 90Y-ibritumomabe (Zevalin — anti-CD20)
177Lu-DOTATATE (Lutathera): PRRT em NETs
Receptores de Somatostatina em NETs
NETs (Tumores Neuroendócrinos):
- Tumores derivados de células do sistema neuroendócrino (enterocromafins + D cells + PP cells)
- Midgut NETs (intestino delgado + apêndice + cólon direito): mais comuns; secretam serotonina → síndrome carcinoide
- Pâncreas NETs (pNETs): insulinoma, glucagonoma, VIPoma, gastrinoma
- Grau: G1 (Ki-67 ≤2%), G2 (Ki-67 3–20%), G3 (Ki-67 >20%)
Receptores de Somatostatina (SSTR):
- 5 subtipos (SSTR1–5); NETs supraexpressam SSTR2 (>90% dos G1/G2)
- Cintilografia com octreotida (68Ga-DOTATATE PET): detecta expressão de SSTR → seleção de pacientes para PRRT
PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy)
177Lu-DOTATATE (Lutathera):
- DOTATATE = DOTA-Tyr3-octreotato: análogo de somatostatina com quelante DOTA que liga 177Lu
- Liga SSTR2 com muito alta afinidade (EC50 ~0,2 nM)
- DOTATATE internalizado após ligação ao SSTR → 177Lu emite β⁻ no núcleo da célula → quebra de DNA → morte
- Efeito crossfire: β⁻ de 177Lu (~2 mm de alcance) → mata células SSTR-negativas vizinhas
NETTER-1 Trial (2017 — NEJM)
NETTER-1:
- 229 pacientes; NETs midgut G1/G2 em progressão com octreotida; 177Lu-DOTATATE × 4 ciclos IV vs. octreotida dose alta
- SLP: 65,2% (177Lu-DOTATATE) vs. 10,8% (octreotida) livres de progressão em 20 meses — HR 0,21 (p<0,001)
- ORR: 18% (177Lu-DOTATATE) vs. 3% (octreotida)
- SG: HR 0,84 (não estatisticamente significativo — crossover confundiu)
- Toxicidade: creatinina leve/mod; plaquetopenia transitória; síndrome de liberação de carcinoide
- FDA aprovado janeiro 2018 (Lutathera)
Protocolo de PRRT:
- 4 ciclos de 7,4 GBq a cada 8 semanas (total 29,6 GBq)
- Co-administração de aminoácidos (lisina + arginina): protege rins de acúmulo de 177Lu (pois SSTR2 expresso em rim → nefroprotecão crítica)
- Monitoramento: hemograma + creatinina a cada ciclo
177Lu-PSMA-617 (Pluvicto): VISION Trial em Câncer de Próstata
PSMA: Antígeno de Membrana Prostático Específico
PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen / FOLH1):
- Glutamato carboxipeptidase II (GCPII); glicoproteína transmembrana tipo II
- Alta expressão em: células de câncer de próstata (supraexpressão em 90–95% dos casos, especialmente CRPC)
- PSMA upregulado em: castração + progressão + metástases (cada vez mais com progressão)
- Baixa expressão normal: glândula salivar, DRG, rim (proximal tubular) → toxicidade nestes locais
- Função: hidrolisa ácido fólico e neuropeptídeos (NAAG)
PSMA-617:
- Molécula PEQUENA (não peptídeo): inibidor de PSMA uréia (não análogo de peptídeo)
- Liga sítio ativo de PSMA (domínio catalítico) com alta afinidade (Kd ~0,1 nM)
- Marcado com 177Lu → 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto)
- Marcado com 68Ga → 68Ga-PSMA-617 (Locametz): para imagem PET diagnóstica → seleciona pacientes PSMA-positivos
VISION Trial (2021 — NEJM)
VISION:
- 831 pacientes; CRPC (resistente à castração) após ≥1 linha de ARPI (enzalutamida/abiraterona) + ≥1 taxano; PSMA PET positivo (68Ga-PSMA)
- 177Lu-PSMA-617 600 MBq × 6 ciclos cada 6 semanas vs. melhor tratamento padrão (BSC)
- Desfecho primário rPFS (radiographic progression-free survival): 8,7 vs. 3,4 meses — HR 0,40 (p<0,001)
- Desfecho co-primário SG: 15,3 vs. 11,3 meses — HR 0,62 (p<0,001) — impressionante
- PSA decline ≥50%: 46% (Pluvicto) vs. 7% (BSC)
- FDA aprovado março 2022 (1ª terapia com radiofármaco para câncer de próstata)
PSMAddition (2024 — NEJM): 1ª linha:
- 177Lu-PSMA + ARPI vs. ARPI em CRPC naïve
- SG: em andamento; tendência de maior benefício quando usado mais cedo
Toxicidade de Pluvicto:
- Boca seca (xerostomia): SSTR2 em glândulas salivares → 37% grau 1-2; 1% grau 3
- Fadiga: 43%
- Náusea: 35%
- Toxicidade renal: hematúria, proteinúria (monitorar)
- Supressão de medula: anemia grau 3 em 13%
Actínio-225 (225Ac-PSMA): Alfa-Emissão em Próstata
225Ac-PSMA-617:
- 225Actínio + PSMA-617 → emite 4 partículas α na cadeia de decaimento
- Altíssima densidade de energia → muito mais letal por célula vs. 177Lu (β)
- Indicação: CRPC pós-177Lu-PSMA (resistência ao 177Lu) OU casos mais graves
- LuPIN e TATCAP trials: respostas em pós-177Lu progressores
Desafio do 225Ac:
- Produção: reatores nucleares de Oak Ridge (EUA) ou aceleradores de partículas
- Escassez global de 225Ac → limitação de disponibilidade
- Toxicidade de xerostomia: mais grave (αs matam mais as glândulas salivares) → dose fracionada
Outras Aplicações de PRRT
131I-MIBG (meta-iodo-benzilguanidina):
- Feocromocitoma + paraganglioma + neuroblastoma (expressa norepinefrina transporter NET)
- MIBG: análogo de guanidina → captado via NET → 131I emite β⁻ → morte
- AZEDRA trial: 131I-MIBG aprovado FDA 2018 para feocromocitoma/paraganglioma inoperável
90Y-ibritumomabe tiuxetano (Zevalin):
- Anti-CD20 marcado com 90Y; linfoma folicular R/R
- Superado pelo rituximabe + quimio e CAR-T em muitos contextos; ainda usado em alguns
Referências
- Strosberg J, et al. "Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors (NETTER-1)." *N Engl J Med*. 2017;376(2):125-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1607427
- Sartor O, et al. "Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (VISION)." *N Engl J Med*. 2021;385(12):1091-103. DOI: 10.1056/NEJMoa2107322
- Baum RP, et al. "Lutetium-177 PSMA Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer." *J Nucl Med*. 2016;57(7):1006-13. DOI: 10.2967/jnumed.115.171975
- Kratochwil C, et al. "225Ac-PSMA-617 for PSMA-Targeted α-Radiation Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer." *J Nucl Med*. 2016;57(12):1941-44. DOI: 10.2967/jnumed.116.178673
- Hermansen F, et al. "PSMA-targeted imaging and radioligand therapy in prostate cancer." *Nat Rev Urol*. 2023;20(5):333-49. DOI: 10.1038/s41585-022-00687-3
- Kwekkeboom DJ, et al. "Somatostatin-Receptor-Based Imaging and Therapy of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors." *Endocr Relat Cancer*. 2010;17(1):R53-73. DOI: 10.1677/ERC-09-0078
- Bodei L, et al. "PRRT genomic and proteomic targets and mechanisms of action: from cell to organism." *Front Endocrinol (Lausanne)*. 2018;9:533. DOI: 10.3389/fendo.2018.00533