Lúpus (LES): Belimumabe (Anti-BAFF), Anifrolumabe (Anti-IFNAR) e Voclosporina; Artrite Psoriásica e IL-17 (Secucinumabe/Ixequizumabe)

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

Fisiopatologia

LES — autoimunidade multissistêmica:

• Prevalência: 15–50/100.000; predominantemente mulheres (9:1); afro-descendentes têm 3× mais risco e curso mais grave
• Genética: HLA-DR2, HLA-DR3; deficiências de complemento (C1q, C4 — falha na clearance de detritos apoptóticos)
• Característica central: defeito na clearance de células apoptóticas → acúmulo de material nuclear → ativação de células B autoreativas + plasmócitos → anticorpos anti-dsDNA, anti-Smith, anti-Ro, anti-La, anti-Sm/RNP

Interferon Tipo I no LES:

• Células dendríticas plasmacitoides (pDC): detectam DNA/RNA próprio via TLR7/TLR9 → produzem grandes quantidades de IFN-α
• "IFN signature": 60–75% dos pacientes com LES têm high IFN-I signature → marker de atividade
• IFN-I → ativa células B, células dendríticas, células T → loop autoimune amplificado
• Alvo ideal: bloquear receptores de IFN-I

Anticorpos diagnósticos:

• Anti-dsDNA: muito específico (95%); correlaciona com atividade da doença + nefrite lúpica
• Anti-Smith (Sm): muito específico (99%) mas pouco sensível (25%)
• Anti-Ro (SSA) + Anti-La (SSB): lúpus neonatal + bloqueio cardíaco congênito
• ANA (anti-nuclear antibodies): triagem (sensível mas não específico — positivo em muitas doenças)

Critérios de classificação EULAR/ACR 2019:

• ≥10 pontos + ANA positivo = LES; domínios: constitucional, neuropsiq, hemato, mucocutâneo, musculoesquelético, seroso, renal, anticorpos

Belimumabe (Benlysta): Anti-BAFF

BAFF e Sobrevivência de Células B

BAFF (B-Lymphocyte Stimulator, BLyS):

• Citocina da família TNF (TNFSF13B)
• Produzida por: células dendríticas, monócitos, neutrófilos — estimulados por IFN-I e TNF-α
• Três receptores: BAFF-R (TNFRSF13C), TACI (TNFRSF13B), BCMA (TNFRSF17)
• Função: essencial para sobrevivência e maturação de células B (da transição T1 → células B maduras)
• Excesso de BAFF no LES: → sobrevivência de células B autoreativas (normalmente eliminadas por seleção)

Belimumabe:

• IgG1λ recombinante humanizado anti-BAFF (BLyS)
• Liga BLyS solúvel (principalmente) → impede ligação a BAFF-R e BCMA
• Resultado: apoptose de células B autoreativas + redução de plasmócitos produtores de autoanticorpos
• Dose: 10 mg/kg IV a cada 2 semanas × 3 doses, depois mensal; ou 200 mg SC semanal

Ensaios Clínicos do Belimumabe

BLISS-52 e BLISS-76 (2011 — Lancet / Ann Rheum Dis):

• LES ativo (SELENA-SLEDAI ≥6) em terapia padrão + belimumabe vs. placebo
• SRI-4 (SLE Responder Index 4) resposta aos 52 semanas:

- BLISS-52: 57,6% vs. 43,6% — OR 1,82 (p<0,001) - BLISS-76: 43,2% vs. 33,5% — OR 1,52 (p=0,0006)

• Redução de anticorpos anti-dsDNA + complemento melhorado
• FDA aprovado 2011 (IV) + 2017 (SC) — 1º novo tratamento aprovado para LES em >50 anos

BLISS-LN (2020 — NEJM): nefrite lúpica:

• 448 pacientes; belimumabe + padrão de cuidado (MMF ou ciclofosfamida) vs. placebo
• Resposta renal completa: 43% vs. 32% — OR 1,55 (p=0,03)
• Resposta renal primária: 43% (belimumabe) vs. 32% (placebo) — benefício confirmado

Anifrolumabe (Saphnelo): Anti-IFNAR1

Interferons Tipo I no LES

Mecanismo do anifrolumabe:

• IgG1κ humanizado; liga IFNAR1 (subunidade 1 do receptor de IFN tipo I)
• IFNAR1 compartilhado por todos os IFNs tipo I: IFN-α (13 subtipos), IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω
• Bloqueia sinalização de TODOS os IFNs tipo I → reduz "IFN signature" → reduz inflamação
• Mecanismo mais amplo que belimumabe (que atua apenas em células B via BAFF)

TULIP-1 e TULIP-2 (2020-2021 — NEJM/Lancet)

TULIP-2 (2021 — NEJM):

• 362 pacientes; LES moderado-grave com IFN signature ≥mediana; anifrolumabe 300 mg IV mensal vs. placebo
• BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment) resposta:

- 47,8% (anifrolumabe) vs. 31,5% (placebo) — diferença 16,3%, p=0,001

• Manifestações cutâneas: melhora de rash (CLASI); redução de doença ativa em pele
• Redução de corticoide: mais pacientes com anifrolumabe conseguiram reduzir corticoide ≤7,5 mg/d prednisona
• Herpes zoster: 7,2% (anifrolumabe) vs. 1,1% (placebo) — risco aumentado (IFN-I necessário para controle de VZV)
• FDA aprovado agosto 2021

Pacientes com IFN-signature alta: maior benefício do anifrolumabe (vs. pacientes IFN-assinatura baixa)

Voclosporina (Lupkynis): CNI Seletivo para Nefrite Lúpica

Nefrite Lúpica

Nefrite lúpica (NL):

• 40–60% dos pacientes com LES; causa mais comum de morbidade/mortalidade
• Classes histológicas (ISN/RPS 2018): I (mesangial mínima) → II (proliferativa mesangial) → III (focal) → IV (difusa, pior) → V (membranosa) → VI (esclerosante)
• Padrão de cuidado: Classe III/IV: MMF + corticoide; ou ciclofosfamida (VAC/Euro-lupus)

Voclosporina:

• Análogo semi-sintético da ciclosporina com modificação (substituição de uma leucina por um aminoácido com cadeia α,β-insaturada → mais lipofílico + mais seletivo para calcineurina)
• Inibe calcineurina → NFAT não ativa → menos IL-2 + IL-4 → menos ativação de células T
• Adicionalmente: efeito direto nos podócitos (conserva estabilizador actina → menos proteinúria)
• Meia-vida: 4–7 horas; dose: 23,7 mg 2× dia (fixo, sem monitoramento de nível)
• Vantagem sobre ciclosporina clássica: menos variabilidade farmacocinética + menos nefrotoxicidade

AURORA 1 (2021 — Lancet)

AURORA 1:

• 357 pacientes; nefrite lúpica ativa; voclosporina + MMF + corticoide vs. MMF + corticoide
• Resposta renal completa (RRC) em 52 semanas: 40,8% vs. 22,5% — OR 2,65 (p<0,0001)
• RRC= proteinúria urinária relação proteína:creatinina ≤0,5 + eGFR ≥60% do basal
• Voclosporina tornou-se 1ª terapia específica para NL aprovada pela FDA (janeiro 2021)

Artrite Psoriásica (APs) e Anti-IL-17A

Biologia da IL-17A em APs

IL-17A em doenças inflamatórias:

• Citocina pró-inflamatória chave; produzida por: células Th17, ILC3, neutrófilos, mastócitos
• IL-17A → células sinoviais, queratinócitos → IL-6, IL-8, CXCL1, G-CSF, metaloproteinases → inflamação + destruição óssea
• Em APs: IL-17A crítica para: sinovite, entesites, dactilite, onicólise, lesões cutâneas (psoríase)
• Em PsA: eixo IL-23/IL-17 é o principal eixo inflamatório (distinto de AR onde TNF domina)

Secucinumabe (Cosentyx)

Secucinumabe:

• IgG1κ totalmente humana anti-IL-17A
• Liga IL-17A solúvel e de membrana → impede ligação ao receptor IL-17RA/RC
• Dose: 300 mg SC semanal × 4 semanas (dose de carga) → 300 mg SC mensal (manutenção) para psoríase; 150 mg para APs/EA

FUTURE 2 (2015 — Lancet) — APs:

• 397 pacientes; APs ativa; secucinumabe 300 mg ou 150 mg vs. placebo
• ACR20: 54% (300 mg) vs. 51% (150 mg) vs. 15% (placebo) — enorme diferença
• ACR50: 35% e 35% vs. 6%
• Psoríase corporal (PASI 90): 63% (300 mg) vs. 28% (placebo) → pele muito melhor com secucinumabe

Ixequizumabe (Taltz)

Ixequizumabe:

• IgG4κ humanizado anti-IL-17A
• Também inibe IL-17F (relacionada mas ixequizumabe tem ação em ambas IL-17A e IL-17F levemente)
• Dose: 160 mg SC (carga) → 80 mg a cada 2 semanas × 12 semanas → 80 mg mensal

SPIRIT-P1/P2 (2016-2017) — APs:

• ACR20 em 24 semanas: 57–62% (ixequizumabe) vs. 30% (placebo)
• PASI 100 (psoríase clearance total): 33–41% — muito alta taxa de clearance cutâneo
• Entesites e dactilite: melhora significativa

Anti-IL-17 vs. anti-TNF em APs:

• Pele e unhas: anti-IL-17 >>> anti-TNF (resultado muito superior)
• Articulações: similar ou ligeiramente superior ao anti-TNF
• DII (Doença Inflamatória Intestinal): anti-IL-17 CONTRAINDICADO em pacientes com DII ativa (piora Crohn)

Referências

1. Navarra SV, et al. "Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus (BLISS-52)." *Lancet*. 2011;377(9767):721-31. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2

1. Furie R, et al. "Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis (BLISS-LN)." *N Engl J Med*. 2020;383(12):1117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa2029386

1. Morand EF, et al. "Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus (TULIP-2)." *N Engl J Med*. 2020;382(3):211-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1912196

1. Rovin BH, et al. "Efficacy and Safety of Voclosporin Versus Placebo for Lupus Nephritis (AURORA 1)." *Lancet*. 2021;397(10289):2070-80. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X

1. McInnes IB, et al. "Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2)." *Lancet*. 2015;386(9999):1137-46. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)61134-5

1. Mease PJ, et al. "Ixekizumab, an Interleukin-17A Specific Monoclonal Antibody, for the Treatment of Biologic-Naive Patients with Active Psoriatic Arthritis (SPIRIT-P1)." *Ann Rheum Dis*. 2017;76(1):79-87. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209709

1. Merrill JT, et al. "Efficacy and Safety of Belimumab in Patients with Active SLE: A Phase III, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study." *Arthritis Rheum*. 2012;64(8):2448-58. DOI: 10.1002/art.34499

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