IGF-1 e Eixo GH/IGF-1: GHR, Sinalização JAK2/STAT5, IGFBP3, Acromegalia e Mecasermina (Increlex) no Nanismo

GH: O Hormônio do Crescimento

Síntese e Regulação

GH (Growth Hormone, Somatotropina):

• Hormônio peptídico de 191 aminoácidos; 22 kDa; estrutura de 4 feixes α-helicoidais
• Gene GH1 (cromossomo 17q23.3); secretado pelos somatotrofos (50% das células hipofisárias)
• Secreção pulsátil: pico principal durante sono de ondas lentas (N3) — pico na 1ª hora de sono profundo
• Meia-vida plasmática: 20–30 minutos

Regulação hipotalâmica:

• GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone): 44 aa; estimula GH (receptor GHRHR em somatotrofos → Gαs → AMPc → PKA → mais GH)
• Somatostatina (SST/SRIF): tetradecapeptídeo; inibe GH (SSTR2/5 em somatotrofos → Gi → menos AMPc → menos GH)
• Grelina: via GHSR-1a → GH (sinérgico com GHRH)
• IGF-1: feedback negativo curto no hipotálamo e na hipófise (mais SST + menos GHRH + menos GH direto)

Fatores que influenciam GH:

• Aumentam: sono profundo (pico noturno), jejum, hipoglicemia, exercício físico, aminoácidos (arginina IV)
• Diminuem: obesidade (GH muito diminuído em obesos — supressão por AGL), hiperglicemia, IGF-1 elevado

Hormônios sexuais:

• Estrogênio: amplifica pulsos de GH (por isso IGF-1 sobe na puberdade em meninas)
• Testosterona: após conversão em estradiol pelo hipotálamo → amplifica GH também (puberdade meninos)

GHR e Sinalização JAK2/STAT5

GHR (Growth Hormone Receptor):

• Classe I de receptor de citocinas (sem domínio quinase intrínseco)
• Forma homodímero pré-formado; GH → liga 2 GHRs simultaneamente → mudança conformacional → ativa JAK2

Via JAK2/STAT5b:

1. GH → liga 2 GHR → JAK2 trans-autofosforilação (Tyr 813/868/972)
2. JAK2 fosforila STAT5b (Tyr699) → STAT5b dimeriza → núcleo
3. STAT5b → transcrição de IGF-1, ALS (Acid-Labile Subunit), IGFBP3 → síntese de IGF-1 pelo fígado
4. STAT5b → genes de crescimento + proteínas de fase aguda negativa (albumina aumenta com GH)

Via MAPK/ERK:

• GHR → JAK2 → Shc/Grb2/SOS → Ras → Raf → MEK → ERK1/2 → proliferação

Via PI3K/Akt:

• GHR → IRS-1/IRS-2 → PI3K → Akt → efeitos metabólicos

Deficiência de STAT5b:

• Mutações raras de perda de função em STAT5b → nanismo com IGF-1 baixo + resistência ao GH (IgF-1 não sobe com GHRH) → similar à síndrome de Laron

IGF-1: A Somatomedina

Síntese e Estrutura

IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1):

• 70 aminoácidos; 7,6 kDa; estrutura similar à pró-insulina
• Gene IGF1 (cromossomo 12q23.2)
• Síntese: fígado (75–80% do IGF-1 circulante); tecidos periféricos (produção parácrina/autócrina local)
• Dependência de GH: IGF-1 circulante é 95% GH-dependente no adulto
• Dependência de nutrição: jejum prolongado → IGF-1 cai mesmo com GH normal (dissociação GH/IGF-1)

IGFBP3 (IGF-Binding Protein 3):

• Principal proteína ligante de IGF-1 no plasma; 28 kDa
• Liga >95% do IGF-1 circulante em complexo ternário: IGF-1 + IGFBP3 + ALS (Acid-Labile Subunit, 84 kDa)
• Complexo ternário (150 kDa): prolonga meia-vida de IGF-1 de 12 min → 12–15 horas
• Sintetizada pelo fígado em resposta ao GH (STAT5b → gene IGFBP3)
• IGF-1 e IGFBP3 em conjunto: refletem atividade do eixo GH/IGF-1 ao longo das 24h

Receptor IGF-1 (IGF-1R)

IGF-1R:

• Receptor tirosina quinase classe II: estrutura α2β2 (similar ao receptor de insulina)
• Alta afinidade: IGF-1 > IGF-2 >> insulina
• Liga IRS-1/2 → PI3K/Akt → anti-apoptose + crescimento
• Liga Shc → Ras/ERK → proliferação
• Em cânceres: IGF-1R frequentemente superexpresso → proliferação + resistência à quimioterapia
• Cross-talk com EGFR, HER2: IGF-1R pode ativar esses receptores → resistência aos anticorpos anti-HER2

Acromegalia

Fisiopatologia

Acromegalia:

• Excesso de GH (adulto, após fusão das epífises) → IGF-1 elevado → efeitos somáticos
• Causa em > 95%: adenoma hipofisário somatotrófico
• Raro: tumores ectópicos de GHRH (tumores neuroendócrinos do pâncreas, pulmão)
• Gene mais mutado: GNAS1 (subunidade Gα) → mutação de ganho de função → AMPc cronicamente ativado → mais GH (40–50% dos adenomas somatotróficos)
• AIP (Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein): mutação de perda de função → adenomas gigantocelulares jovens

Manifestações:

• Crescimento acral: alargamento de mãos e pés (síndrome do túnel do carpo comum), prognatismo, macroglossia
• Fácies acromegálica: arcadas supraorbitárias proeminentes, separação de dentes, fácies grossa
• Órgãos: hepatomegalia + esplenomegalia + macroglossia + cardiomegalia (cardiomiopatia acromegálica)
• Metabólico: DM2 em 25–30% (GH antagoniza insulina → RI) + hipertensão + dislipidemia
• Compressão: cefaleia + hemianopsia bitemporal (macro + extensão suprasselar)
• Síndrome do túnel do carpo: frequentíssima (50–70%) → neuropatia compressiva de mediano por acúmulo de tecidos

Diagnóstico:

• IGF-1 elevado para idade + sexo: triagem
• Supressão de GH com glicose oral (TTOG): GH que NÃO suprime abaixo de 0,4–1 ng/mL em 2 horas = acromegalia
• RM hipofisária: localizar adenoma

Tratamento

Cirurgia transesfenoidal:

• 1ª linha para microadenomas e macroadenomas ressecáveis
• Cura: 80–90% de microadenomas; 40–50% de macroadenomas

Análogos de somatostatina (SSA):

• Octreotida LAR e lanreotida Autogel: ligam SSTR2 (principalmente) → menos GH
• Controle de IGF-1: 60–70% dos pacientes
• Redução tumoral: 30–50%
• 1ª linha para: macroprolactinomas pré-cirurgia (redução) ou pós-cirurgia (residual)

Pegvisomanto (Somavert):

• Antagonista do receptor de GH: análogo modificado do GH com mutações que impedem dimerização do GHR
• Liga GHR mas não ativa JAK2 → bloqueia sinalização → IGF-1 cai
• Eficácia: IGF-1 normaliza em 90%+ dos pacientes (mais eficaz que SSA para IGF-1)
• Não reduz tumor (GH não bloqueado na hipófise → pode crescer — monitorar RM)
• Indicação: SSA refratário ou resistente

Cabergolina:

• Agonista D2; útil em adenomas mistos GH+PRL (co-secretores); controle parcial de GH em alguns casos

Deficiência de GH no Adulto (GHDA)

GHDA:

• Mais comum: cirurgia hipofisária, radioterapia hipofisária, craniofaringeoma, tumores hipofisários
• Apresentação: fadiga, massa muscular reduzida, gordura visceral aumentada, qualidade de vida reduzida, dislipidemia aterogênica (LDL alto, HDL baixo), osteoporose
• Diagnóstico: teste de tolerância à insulina (ITT — padrão-ouro): glicemia < 40 mg/dL → GH < 3 ng/mL = déficit grave + teste com macimorelina oral (alternativa aprovada FDA 2017)

Tratamento:

• rhGH (Hormônio do Crescimento Recombinante Humano): Norditropin, Genotropin, Humatrope
• Dose: 0,2–0,6 mg/dia SC; titulação por IGF-1 (manter no terço superior da faixa normal para idade)
• Benefícios em GHDA: composição corporal (mais músculo, menos gordura), lipídeos, densidade óssea, qualidade de vida
• Contraindicações: neoplasia ativa, retinopatia diabética proliferativa, síndrome de Prader-Willi obeso

Mecasermina (Increlex): IGF-1 Recombinante

Mecasermina (Increlex — Ipsen):

• IGF-1 recombinante humano (rhIGF-1)
• Indicação: nanismo por deficiência primária severa de IGF-1 + resistência ao GH (síndrome de Laron, etc.)

Síndrome de Laron:

• Mutação de perda de função no gene GHR → sem sinalização JAK2/STAT5 → sem IGF-1 hepático
• GH muito elevado (sem feedback negativo) + IGF-1 muito baixo
• Tratamento: mecasermina → fornecer IGF-1 exogenamente → crescimento
• Proteção oncológica: pacientes com síndrome de Laron têm muito menor incidência de câncer (IGF-1R sem excesso) — interesse científico considerável

Posologia:

• Mecasermina 0,04–0,12 mg/kg 2×/dia SC (antes das refeições, pois hipoglicemia é efeito adverso)
• Monitorar: glicemia pós-dose + IGF-1 (não elevar acima do normal) + Papila optiva (hipertensão intracraniana)

Referências

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