Grelina: Hormônio da Fome, Receptor GHSR-1a, Pulsos de GH, Gastroparesia e Análogos Terapêuticos em Obesidade e Caquexia

Grelina: Descoberta e Fisiologia

Descoberta e Estrutura

Grelina (Ghrelin):

• Descoberta: 1999 por Kojima et al. (Japão); identificada ao buscar o ligante endógeno do receptor de GH secretagogo (GHSR)
• Peptídeo de 28 aminoácidos; produzido por clivagem do pré-pró-grelina
• Gene GHRL: codifica pré-pró-grelina → pró-grelina → grelina + obestatin (controvérsia sobre atividade da obestatin)

Acilação: indispensável para atividade:

• Grelina acilada (AG): resíduo de Ser3 acilado com ácido caprílico (ácido octanóico, C8)
• Enzima: GOAT (Ghrelin O-AcylTransferase) — única MBOAT que usa ácido graxo de cadeia média
• AG: forma ativa para GHSR → estimula GH + apetite
• DAG (des-acyl ghrelin): forma não-acilada; ~ 80% da grelina circulante; sem atividade GHSR; pode ter efeitos próprios via receptor desconhecido (anti-obesidade, cardioprotetor?)
• Razão AG/DAG: em obesos → mais DAG; em caquexia/câncer → mais AG

Local de síntese:

• Estômago (células X/A, fundo gástrico): principal fonte (65–70% da grelina circulante)
• Intestino delgado, hipotálamo, hipófise, pâncreas, rim: fontes menores

Dinâmica de Secreção

Padrão circadiano e prandial:

• Pré-prandial: grelina aumenta marcadamente (30–60 min antes das refeições habituais) → sinal de fome
• Pós-prandial: grelina cai rapidamente após ingesta de alimentos (suprimida por gordura + carboidrato)
• Proteína: supprime grelina de forma mais modesta
• Padrão circadiano: pico antes do jantar, nadir após o almoço

Fatores que regulam grelina:

• Aumentam AG: jejum, hipoglicemia, sono, Helicobacter pylori erradicação (paradoxalmente aumenta grelina)
• Diminuem AG: alimentação, obesidade, GLP-1RA, insulina, somatostatina
• Obesidade: grelina em jejum é MENOR em obesos (surpreendente: não causam hiperfagia por excesso de grelina — outros mecanismos)
• Caquexia/neoplasia: grelina alta → hiperfagia adaptativa (ou ineficaz)
• Pós-RYGB (bypass gástrico): grelina muito suprimida (células X/A são removidas/rerouted) → menos fome pós-cirurgia

Receptor GHSR-1a

Estrutura e Sinalização

GHSR-1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a):

• GPCR heptaelice classe A
• Gene GHSR; dois splicing variants: GHSR-1a (funcional) + GHSR-1b (truncado, sem atividade)
• Expresso em: hipotálamo (núcleo arqueado, núcleo hipotalâmico ventromedial), hipófise anterior, nervo vago (fibras aferentes), área tegmental ventral (VTA), hipocampo

Sinalização:

• GHSR-1a → Gαq/11 → PLC → IP3 → Ca²⁺ intracelular + DAG → PKC
• Também: Gαi/o → menos AMPc; β-arrestina → internalização
• GHSR-1a tem alta atividade constitutiva (ativa sem ligante): GHSR-1a espontaneamente ativo → produz sinal mesmo sem grelina

Ações da Grelina via GHSR-1a

1. Hipotálamo (núcleo arqueado — ARC):

• Neurônios NPY/AgRP: GHSR-1a → mais NPY (Neuropeptídeo Y) + mais AgRP (Agouti-Related Peptide)
• NPY/AgRP: inibem neurônios POMC (produtores de α-MSH) → menos saciedade → mais apetite
• AgRP: antagonista endógeno de MCR3/MCR4 (receptores de melanocortina) → mais fome
• Resultado: GHSR-1a ativado por grelina → mais NPY/AgRP → menos α-MSH → mais apetite + menos gasto energético

2. Hipófise anterior:

• Células somatotróficas: GHSR-1a → Ca²⁺ → secreção de GH (pulso)
• Grelina + GHRH (hormônio liberador de GH): efeito sinérgico na liberação de GH
• Pulsos de GH: grelina amplifica os pulsos noturnos de GH (máximo no sono de ondas lentas)
• GHRH sem grelina: GH reduzido; grelina sem GHRH: GH reduzido → ambos necessários

3. Nervo vago (aferentes gástricos):

• GHSR-1a em fibras vagais → grelina → menos saciedade vagal → mais apetite
• Contrário ao CCK/PYY que ativam vago para saciedade

4. Sistema de recompensa (VTA + NAc):

• GHSR-1a na VTA (Área Tegmental Ventral): grelina → mais dopamina → mais busca por recompensa alimentar
• Grelina alta (jejum): aumenta preferência por alimentos altamente palatáveis

5. Estômago e motilidade:

• GHSR-1a nas células gástricas: grelina → acelera esvaziamento gástrico (pró-cinético)
• Mecanismo oposto ao GLP-1 (que inibe esvaziamento gástrico)
• Base para uso em gastroparesia

Grelina em Obesidade vs. Caquexia

Obesidade

Grelina em obesos:

• Grelina em jejum: mais baixa do que em magros (paradoxal — não explicada por excesso de grelina)
• Supressão pós-prandial: menor nos obesos (grelina cai menos após refeição → pode contribuir para hiperfagia)
• AG/DAG ratio: alterada em obesos → menos AG proporcional
• Perda de peso: grelina sobe após dieta → sinal compensatório de fome → dificulta manutenção do peso
• GLP-1RA: suprimem grelina → contribuem para eficácia de saciedade de semaglutida/liraglutida

Anti-grelina como terapia:

• GHSR-1a antagonistas: tentativas em obesidade → resultados modestos (grelina não é o driver principal)
• Grelina sintética ativa sem GOAT ou com GOAT inibida: abordagens experimentais
• PF-5190457 (antagonista GHSR): em trials para álcool/recompensa

Caquexia Oncológica

Grelina em câncer/caquexia:

• Pacientes com câncer avançado: grelina alta (resposta ao catabolismo), mas ineficaz → resistência central à grelina
• Anorexia-caquexia: perda de peso involuntária + anorexia apesar de grelina alta
• Grelina exógena (infusão IV): em trials de caquexia → melhora de apetite + lean mass a curto prazo

Macimorelina e análogos:

• Macimorelina (Macrilen): agonista GHSR oral → aprovado FDA 2017 para diagnóstico de déficit de GH do adulto

- Dose oral → mede GH basal e 60 minutos → GH < 2,8 ng/mL = diagnóstico de GHD (Growth Hormone Deficiency) - Alternativa ao teste de tolerância à insulina (ITT) — mais seguro para idosos

• Anamorelin (ONO-7643): agonista GHSR oral — aprovado no Japão para caquexia oncológica

- Trials ROMANA 1 e 2: aumento de lean mass e apetite em caquexia por CPCNP — aprovado Japão 2021 - Nos EUA: FDA rejeitou (2016) por falta de benefício funcional, apenas lean mass

• Relamorelin: agonista GHSR peptídico SC → para gastroparesia diabética (veja abaixo)

Grelina e Gastroparesia

Gastroparesia e Procinéticos

Gastroparesia:

• Esvaziamento gástrico retardado sem obstrução mecânica
• Causas: DM1/DM2 (mais comum), idiopática, pós-cirúrgica, sistêmica (esclerodermia)
• Sintomas: náusea crônica, vômitos, saciedade precoce, dor abdominal
• Diagnóstico: cintilografia de esvaziamento gástrico (4 horas — % remanescente)

Mecanismo da grelina na motilidade gástrica:

• GHSR-1a em células ICCs (Intersticial Cells of Cajal) + neurônios mioentéricos
• Grelina → acelera ondas lentas → mais contrações peristálticas → mais esvaziamento gástrico
• Déficit de grelina/GHSR: pode contribuir para gastroparesia (evidência experimental)

Relamorelin (Crescendo Bioscience):

• Peptídeo análogo de grelina (motilina-like), agonista GHSR-1a
• SC 2× /dia
• DIGEST-1 trial: melhora de esvaziamento gástrico e náusea em gastroparesia diabética
• Aprovação pendente FDA (programa continua)

Procinéticos disponíveis:

• Metoclopramida: antagonista D2 + 5-HT4 agonista — risco de discinesia tardia (uso crônico)
• Domperidona: D2 antagonista, não cruza BHE — disponível no Brasil (Motilium), menos efeitos centrais
• Eritromicina (antibiótico): agonista de receptor de motilina → pró-cinético potente mas taquifilaxia

Referências

1. Kojima M, et al. "Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach." *Nature*. 1999;402(6762):656-60. DOI: 10.1038/45230

1. Cummings DE, et al. "Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery." *N Engl J Med*. 2002;346(21):1623-30. DOI: 10.1056/NEJMoa012908

1. Wren AM, et al. "Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans." *J Clin Endocrinol Metab*. 2001;86(12):5992. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8111

1. Tuvia S, et al. "A novel suspension formulation of macimorelin stimulates growth hormone secretion similarly to intravenous ghrelin administration in beagle dogs." *J Endocrinol*. 2019;241(2):81-92. DOI: 10.1530/JOE-18-0492

1. Temel JS, et al. "Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2)." *Lancet Oncol*. 2016;17(4):519-31. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00558-6

1. McCallum RW, et al. "Relamorelin reduces daily vomiting frequency and severity in adults with diabetic gastroparesis." *Clin Gastroenterol Hepatol*. 2017;15(12):1849-58. DOI: 10.1016/j.cgh.2017.07.044

1. Andrews ZB. "The extra-hypothalamic actions of ghrelin on neuronal function." *Trends Neurosci*. 2011;34(1):31-40. DOI: 10.1016/j.tins.2010.10.001

Veja Também

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