GnRH, LH, FSH, hCG e Fertilidade: Antagonistas de GnRH (Cetrorelix, Ganirelix), FSH Recombinante (Gonal-F) e Protocolos de FIV

Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Gonadal (HHG)

GnRH: O Maestro da Reprodução

GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone):

• Decapeptídeo: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (10 aminoácidos)
• Produzido por: neurônios hipotalâmicos do núcleo arqueado → axônios terminam na eminência mediana
• Secretado de forma pulsátil (pulsos a cada 60–120 min) → essencial para função reprodutiva

- Pulsos rápidos (a cada 60 min): estimulam LH - Pulsos lentos (a cada 120 min): estimulam FSH - Exposição CONTÍNUA: downregulation de receptores → supressão de LH e FSH (paradoxo terapêutico dos agonistas de GnRH)

• Receptor: GnRH-R (GPCR); acoplado a Gq/11 → PLC → IP3 + DAG → Ca²⁺ + PKC → LH e FSH

Kisspeptina e regulação upstream:

• Kisspeptinas (KiSS1 — 54 aa + fragmentos): regulam neurônios de GnRH via GPR54 (KISS1R)
• Pulso de kisspeptina → pulso de GnRH
• Altas concentrações de estradiol (feedback positivo, periovulatório): kisspeptina surge → LH surge → ovulação
• Baixas concentrações de estradiol (fase luteal, gestação): feedback negativo → menos kisspeptina → menos GnRH

LH e FSH: Gonadotrofinas Hipofisárias

LH (Hormônio Luteinizante):

• Glicoproteína: subunidade α (comum com FSH, TSH, hCG) + subunidade β específica (LHβ)
• Células-alvo:

- Ovário: células da teca (LHR) → andrógenos (testosterona) → convertidos em estrogênios pelas células da granulosa - Testículo: células de Leydig (LHR) → testosterona

• LH surge periovulatório: >100 pg/mL por 24–36h → dispara ovulação (ruptura do folículo)
• Pós-ovulação: LH mantém corpo lúteo → progesterona

FSH (Hormônio Folículo-Estimulante):

• Mesma subunidade α + subunidade β específica
• Células-alvo:

- Ovário: células da granulosa (FSHR) → proliferação folicular + aromatase (converte andrógenos → estradiol) - Testículo: células de Sertoli (FSHR) → espermatogênese

• FSH controla recrutamento e crescimento folicular

hCG (Gonadotrofina Coriônica Humana):

• Produzida por: sinciciotrofoblasto placentário (início da gestação)
• Subunidade α idêntica a LH/FSH/TSH + subunidade β hCG-específica
• Liga LHR → mantém corpo lúteo pós-implantação → progesterona para sustentar endométrio
• Meia-vida: 24–36h (muito mais longa que LH com meia-vida 20 min)
• Clínico: diagnóstico de gravidez + gatilho de ovulação (em FIV)

Análogos de GnRH: Agonistas

Mecanismo de Downregulation

Agonistas de GnRH (leuprolida, gosserelin, buserelin, triptorelina):

• Modificações em posição 6 (D-aminoácido substituindo Gly6) e posição 10 → mais potentes, resistentes a clivagem
• Leuprolida: 100× mais potente que GnRH nativo; meia-vida longa
• Exposição CONTÍNUA → downregulation de GnRH-R → supressão profunda de LH + FSH → castração química

Paradoxo dos agonistas de GnRH:

• Dose única (pulsátil simulado): estimula LH + FSH (fase de flare)
• Dose contínua: inhibe LH + FSH (downregulation)
• Depósito de leuprolida mensal (Lupron Depot): fornece exposição contínua → castração química
• Usos: câncer de próstata (ablação androgênica), endometriose, puberdade precoce, fibromas uterinos, protocolos longos de FIV

Protocolo Longo de FIV com Agonista de GnRH

Protocolo longo (long protocol):

1. Fase lútea do ciclo anterior: início de leuprolida 0,1 mg SC/dia (downregulation)
2. 2–3 semanas depois: confirmar supressão por US (sem folículos >10 mm + estradiol <50 pg/mL)
3. Início de gonadotrofinas exógenas (FSH rec ou FSH/LH) × 10–14 dias
4. Monitoramento US + E2: cada 2–3 dias
5. Gatilho de hCG (quando folículo dominante ≥18 mm + critérios de maturação)
6. Punção folicular 34–36h pós-hCG

• Vantagem: menor risco de LH surge prematuro; mais controle do ciclo
• Desvantagem: mais tempo, mais medicamentos, maior risco de SHO

Antagonistas de GnRH em FIV

Cetrorelix (Cetrotide) e Ganirelix (Orgalutran)

Antagonistas de GnRH:

• Bloqueiam competitivamente GnRH-R → supressão imediata de LH e FSH (sem fase de flare)
• Ao contrário dos agonistas: antagonistas atuam imediatamente, sem downregulation gradual
• Cetrorelix: 0,25 mg SC diário OU 3 mg SC dose única (dose única mantém por 4 dias)
• Ganirelix: 0,25 mg SC diário

Mecanismo de antagonismo:

• Análogos com múltiplas substituições de aminoácidos (posições 1, 2, 3, 6, 8, 10 modificadas)
• Alta afinidade competitiva por GnRH-R → sem ativação → supressão de LH dentro de horas
• Vantagem: pode ser iniciado DURANTE a estimulação ovariana (protocolo curto/antagonista)

Protocolo Curto com Antagonista (Protocolo Mais Usado Atualmente)

Protocolo antagonista (preferido atualmente):

1. Dia 2 do ciclo: início de FSH recombinante (ex: Gonal-F 150–225 UI SC/dia)
2. Dia 5–6 (ou quando folículo dominante >14 mm): início de antagonista de GnRH (cetrorelix 0,25 mg/dia)
3. Antagonista previne LH surge prematuro enquanto folículos continuam crescendo
4. Gatilho quando critério atingido: hCG (usual) ou análogo de GnRH agonista (se alto risco de SHO)
5. Punção 35–36h pós-gatilho

Vantagens do protocolo antagonista:

• Mais curto (menos dias de medicação)
• Menos risco de SHO se usar análogo GnRH agonista como gatilho (em vez de hCG)
• Início mais fácil (sem pré-tratamento lúteo)
• Igual eficácia ao protocolo longo em metanálises (não inferior)

Gonadotrofinas Exógenas em FIV

FSH Recombinante

Gonal-F (follitropin alfa recombinante):

• FSH recombinante produzido em células CHO (Chinese Hamster Ovary)
• Idêntico à subunidade β do FSH humano + α comum
• Vantagem sobre FSH urinário: mais pureza (>99%), lote a lote mais consistente, menos alergias
• Dose: individualizada por AFC (Antral Follicle Count) + AMH + história de resposta

- Baixa respondedora (<4 folículos esperados): 300–450 UI/dia - Normo-respondedora: 150–225 UI/dia - Alta respondedora (SHO risco): 100–150 UI/dia ou protocolo de acumulação

Puregon (follitropin beta):

• FSH recombinante similar ao Gonal-F; mesma indicação

FSH/LH combinado:

• Pergoveris: FSH 150 UI + LH 75 UI recombinante
• Indicação: mulheres com deficiência severa de LH (hipogonadismo hipogonadotrófico) onde FSH puro é insuficiente (células da teca precisam de LH para andrógenos → substrato para aromatase)

Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO)

SHO:

• Resposta excessiva à estimulação → muitos folículos + ovários grandes + ascite + VEGF elevado + vazamento capilar
• Classificação: leve → moderada (internação) → grave → crítica (derrame pleural, insuficiência renal, TEV)
• Fator de risco: AMH alto, AFC alto, SOP, resposta excessiva anterior

Prevenção de SHO:

• Reduzir dose de FSH em alto risco (step-down)
• Uso de antagonista GnRH (facilita gatilho alternativo)
• Gatilho com agonista de GnRH (ao invés de hCG):

- Agonista GnRH (triptorelina 0,2 mg ou leuprolida 1 mg SC): provoca LH surge endógeno → ovulação - Surge de LH dura 24–36h (menor que hCG que dura 10 dias) → menor suporte ao corpo lúteo - Risco de SHO drásticamente reduzido vs. hCG - Desvantagem: sem suporte lúteo → ciclo de vitrificação de embriões + transferência posterior

• Cabergolina: agonista dopaminérgico → reduz VEGFR2 → menos VEGF → menos SHO (prevenção secundária)

Referências

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