GLP-1 e Insuficiência Cardíaca: Semaglutida no STEP-HFpEF, Mecanismo e Uso em IC com Fração de Ejeção Preservada

Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (HFpEF/IC-FEp)

O Problema: A IC Sem Tratamento Comprovado

Definição de HFpEF:

• Sintomas e sinais de IC + FE ≥ 50% (fração de ejeção preservada)
• Mecanismo: não é fraqueza de contração (FE preservada), mas rigidez do ventrículo esquerdo (disfunção diastólica)

Epidemiologia:

• 50% de todos os casos de IC são HFpEF
• Prevalência cresce com o envelhecimento da população
• Mortalidade em 5 anos: 40–60% (similar ao câncer de mama)
• Predomina em: mulheres, idosas, obesas, hipertensas, diabéticas

Por que HFpEF é diferente da HFrEF (FE reduzida):

• HFrEF: dilatação e fraqueza sistólica → tratamentos bem estabelecidos (IECA/BRA, BB, ARM, SGLT2i, sacubitril/valsartan)
• HFpEF: rigidez/hipertrofia concêntrica → mecanismos mais heterogêneos; medicamentos da HFrEF falharam ou tiveram benefício mínimo

O "universo hFpEF + obesidade":

• 80% dos pacientes com HFpEF têm IMC ≥ 30
• Obesidade → inflamação epicárdica + gordura pericárdica → compressão + rigidez → HFpEF
• É uma "fenótipos-fenotípica": HFpEF metabolicamente mediada pela obesidade

Por Que SGLT2i Funcionou na HFpEF

EMPEROR-Preserved (empagliflozina) e DELIVER (dapagliflozina):

• EMPEROR-Preserved (Anker SD, NEJM 2021): empagliflozina 10 mg → redução de hospitalização CV + morte CV em HFpEF (FE ≥ 40%)
• DELIVER (Solomon SD, NEJM 2022): dapagliflozina → similar benefício em FE ≥ 40%
• Meta-análise: benefício consistente de SGLT2i em HFpEF, especialmente em redução de hospitalizações

Mas: SGLT2i são os PRIMEIROS aprovados para HFpEF com mecanismo não exclusivamente diurético. Benefício modesto em sintomas.

STEP-HFpEF: O Trial que Mudou a Narrativa

Desenho e População

STEP-HFpEF (Kosiborod MN et al., NEJM 2023):

• N = 529 pacientes
• Inclusão: HFpEF confirmada (FE ≥ 45%, BNP elevado, sintomas) + IMC ≥ 30 kg/m² + SEM DM2 (diabetes excluído deliberadamente)
• Randomização: Semaglutida 2,4 mg SC semanal vs. placebo por 52 semanas
• Endpoints co-primários:

1. Escore Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire — Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) — qualidade de vida/sintomas 2. Peso corporal (kg)

Resultados do STEP-HFpEF

Endpoint co-primário 1 — KCCQ-CSS (sintomas e qualidade de vida):

• Semaglutida: +16,6 pontos vs. +8,7 pontos placebo
• Diferença: +7,8 pontos (IC 95% 4,8–10,9; p < 0,001)
• Contexto: > 5 pontos = clinicamente significativo; > 10 = grande melhora

Endpoint co-primário 2 — Peso:

• Semaglutida: −13,3% vs. −2,6% placebo
• Diferença: −10,7% (p < 0,001)

Endpoints secundários:

• Distância no teste de caminhada 6 minutos (6MWT): +21,5 m semaglutida vs. +1,2 m placebo (p < 0,001)
• Proteína C-reativa (PCR): redução de −43,5% semaglutida vs. −7,3% placebo
• Hospitalização por IC ou morte CV (exploratório): semaglutida RR 0,59 (IC 95% 0,32–1,09) — tendência, não significativa
• Pressão sistólica: redução adicional com semaglutida (−6,0 mmHg)

Efeitos adversos:

• Náusea: 26% semaglutida vs. 7% placebo
• Hipoglicemia: rara (esperado — não-diabéticos, semaglutida glicose-dependente)
• Sem piora de FC, sem aumento de eventos arrítmicos

STEP-HFpEF DM2

STEP-HFpEF DM2 (Kosiborod MN et al., NEJM 2023 — publicado simultaneamente):

• N = 616 pacientes com HFpEF + IMC ≥ 30 + DM2 (com medicamentos anti-diabéticos exceto insulina basal > 20U)
• Mesma intervenção: semaglutida 2,4 mg vs. placebo por 52 semanas

Resultados STEP-HFpEF DM2:

• KCCQ-CSS: +13,7 vs. +6,4 (diferença +7,3; p < 0,001)
• Peso: −9,8% vs. −3,7% (diferença −6,0%; p < 0,001)
• 6MWT: +14,3 m vs. +2,6 m (diferença +11,8; p < 0,001)
• PCR: −40,9% vs. −11,9%

Meta-análise pré-especificada dos dois trials combinados:

• Diferença de KCCQ: +7,5 pontos (consistente em DM e não-DM)
• Hospitalização CV ou morte: RR 0,70 (IC 95% 0,52–0,94) — significativo na meta-análise combinada

Por Que GLP-1 RA Funciona na HFpEF: Os Mecanismos

Mecanismo 1: Perda de Peso e Descompressão Cardíaca

A gordura pericárdica/epicárdica na HFpEF:

• Gordura pericárdica: tecido adiposo visível no ecocardiograma ao redor do coração
• Comprime o ventrículo → rigidez diastólica → HFpEF
• GLP-1 RA → perda de gordura visceral (priorizadamente) → menos gordura pericárdica → menor compressão → melhor relaxamento

A perda de peso:

• Cada kg de peso perdido: redução de ~1 mmHg na pressão capilar pulmonar (congestão)
• Perda de 10 kg → redução de precarga e pós-carga → menor estresse da parede do VE

Mecanismo 2: Anti-Inflamação Direta

A "hipótese inflamatória de HFpEF" (Paulus e Tschöpe, 2013):

• HFpEF não é apenas pressão arterial + rigidez; é também inflamação sistêmica que lesa o miocárdio
• Comorbidades metabólicas (DM2, obesidade, HAS) → IL-6, TNF-α, VCAM-1 elevados → cardíomiócitos com estresse oxidativo → fibrose intersticial → rigidez

GLP-1 RA e inflamação cardíaca:

• GLP-1R em cardíomiócitos, células endoteliais coronarianas, e células inflamatórias
• Semaglutida → NF-κB ↓ → menos IL-6, TNF-α, IL-1β → menos inflamação miocárdica
• PCR: redução de 43,5% no STEP-HFpEF — marcador de anti-inflamação sistêmica

Mecanismo 3: Natriurese e Redução de Pré-carga

GLP-1R no rim:

• GLP-1R no túbulo proximal → natriurese (aumento de excreção de sódio)
• Mecanismo similar ao SGLT2i mas via receptor diferente
• Redução de volemia → menos congestão → melhor sintomas de IC

Mecanismo 4: Efeito Direto no Miocárdio?

GLP-1R no coração:

• GLP-1R na sinoatrial node (nó SA) → GLP-1 aumenta FC (isso é um efeito colateral potencial)
• GLP-1R em cardíomiócitos ventriculares? → dados controversos; alguns estudos encontram, outros não
• Se existem receptores: GLP-1 → cAMP → PKA → inotropismo positivo (aumento de contratilidade) + lusitropismo (melhora de relaxamento)
• Mas HFpEF é disfunção diastólica → lusitropismo (melhora de relaxamento) seria o efeito benéfico

Outros GLP-1 RA e Insuficiência Cardíaca

Liraglutida em IC (Estudos Anteriores)

FIGHT trial (Lepor NH, 2016):

• Liraglutida em HFrEF (FE reduzida) — NÃO em HFpEF
• IC com FE < 40%, semaglutida 1,2 mg vs. placebo por 180 dias
• Resultado: NENHUM benefício em HFrEF; possível piora de outcomes em subgrupo
• Conclusão: liraglutida NÃO recomendada em IC-FErE (IC com fração reduzida)

Distinção fundamental:

• HFrEF: GLP-1 RA pode ser NEUTRO ou possivelmente PREJUDICIAL (aumento de FC sem benefício)
• HFpEF + obesidade: GLP-1 RA (semaglutida) — BENÉFICO (STEP-HFpEF)

Tirzepatida e IC-FEp (SUMMIT)

SUMMIT trial (Bhatt DL, NEJM 2024):

• N = 731, HFpEF + IMC ≥ 30, com e sem DM2
• Tirzepatida até 15 mg vs. placebo por 52 semanas
• Resultado primário: composite de morte CV ou agravamento de IC
• Tirzepatida: 38% redução de risco (HR 0,62; IC 95% 0,41–0,95; p = 0,026)
• KCCQ: +19,5 vs. +12,7 (diferença +6,9 pontos; p < 0,001)
• Peso: −15,7% vs. −2,2%
• Conclusão: tirzepatida ainda mais eficaz que semaglutida em HFpEF + obesidade (e chegou ao endpoint duro)

Quando e Como Usar GLP-1 RA em HFpEF

Indicação Baseada em Evidência

HFpEF + Obesidade (IMC ≥ 30) — SEM DM2:

• Semaglutida 2,4 mg (Wegovy): dados do STEP-HFpEF
• Indicação: aprovada pela FDA para obesidade; uso em HFpEF é atualmente "on-label para obesidade + off-label para IC"
• AHA/HF Society: reconhecem GLP-1 RA como importante no manejo de HFpEF + obesidade (2023 guidelines atualização)
• Tirzepatida: dados ainda mais robustos (SUMMIT) mas ainda aguardando aprovação específica para HFpEF

HFpEF + Obesidade + DM2:

• Semaglutida 1 mg (Ozempic): aprovado para DM2 + redução de risco CV → uso legítimo em HFpEF + DM2
• Semaglutida 2,4 mg (Wegovy): pode ser preferido para maior efeito em obesidade
• Tirzepatida: SUMMIT incluiu DM2; eficácia superior

HFrEF (FE < 40%) — NÃO usar:

• FIGHT trial: sem benefício + possível sinal negativo
• GLP-1 RA não recomendados em IC-FErE
• Exceção: se paciente com HFrEF evoluiu para HFpEF (raro) ou tem DM2 + HFrEF estável → avaliação caso a caso

Protocolo Prático

Titulação de semaglutida em HFpEF:

• Semana 1–4: 0,25 mg SC semanal
• Semana 5–8: 0,5 mg SC semanal
• Semana 9–12: 1,0 mg SC semanal
• Semana 13–16: 1,7 mg SC semanal
• Semana 17+: 2,4 mg SC semanal (dose-alvo)
• Se intolerância: manter na dose tolerada (benefício dose-dependente mas dose < 2,4 mg também benéfica)

Monitoramento em HFpEF:

• KCCQ (qualidade de vida): autoaplicado pelo paciente a cada consulta
• Peso mensal
• BNP/NT-proBNP: marcador de congestão (queda esperada com melhora)
• FC: GLP-1 RA aumenta FC em ~2–4 bpm; relevante em HFpEF com FA (monitorar)
• PA: queda adicional de PA — cuidado com hipotensão em idosos com diuréticos

Referências

1. Kosiborod MN, et al. "Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity (STEP-HFpEF)." *N Engl J Med*. 2023;389(12):1069-84. DOI: 10.1056/NEJMoa2306963

1. Kosiborod MN, et al. "Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes (STEP-HFpEF DM)." *N Engl J Med*. 2023;389(24):2233-45. DOI: 10.1056/NEJMoa2313130

1. Bhatt DL, et al. "Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity (SUMMIT)." *N Engl J Med*. 2024;391(24):2243-55. DOI: 10.1056/NEJMoa2410027

1. Anker SD, et al. "Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved)." *N Engl J Med*. 2021;385(16):1451-61. DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

1. Lepor NE, et al. "FIGHT: Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment." *JACC Heart Fail*. 2016;4(7):505-13. DOI: 10.1016/j.jchf.2016.01.013

1. Paulus WJ, Tschöpe C. "A Novel Paradigm for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction." *J Am Coll Cardiol*. 2013;62(4):263-71. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.092

1. Solomon SD, et al. "Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER)." *N Engl J Med*. 2022;387(12):1089-98. DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

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