GH em Crianças: Deficiência Pediátrica de Hormônio do Crescimento, IGF-1 e Secretagogos

O Crescimento Normal e Suas Fases

O crescimento é um processo biologicamente complexo que reflete saúde global:

Fases do crescimento:

• Fase infância (0–3 anos): Crescimento rápido (25 cm no 1º ano, 12 cm no 2º, 8 cm no 3º); predominantemente mediado por nutrição e insulina/IGF-2
• Fase infância-juvenil (3–puberdade): 5–7 cm/ano; mediada principalmente pelo eixo GH/IGF-1
• Fase puberal (puberdade): Estirão — 8–12 cm/ano (meninas) / 10–14 cm/ano (meninos); GH + esteroides sexuais

O eixo GH-IGF-1:

1. Hipotálamo: GHRH (GH-Releasing Hormone) estimula hipófise; Somatostatina inibe
2. Hipófise: células somatotróficas → produzem GH (somatotropina)
3. GH → fígado → produz IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1)
4. IGF-1 → placa de crescimento (físe) → proliferação de condrócitos → crescimento linear

GH: o padrão pulsátil:

• GH é secretado em pulsos, principalmente durante sono profundo (N3)
• Em crianças: 3–5 pulsos por noite; pico na puberdade (10–15 pulsos/noite)
• Por isso: sono adequado = condição sine qua non para crescimento normal

Deficiência de GH Pediátrica: Diagnóstico

Apresentação Clínica

Sinais de alerta para DGH:

• Velocidade de crescimento < P25 para a idade (< 5 cm/ano em fase infância-juvenil)
• Estatura < −2 DP para média da população para a idade/sexo
• Estatura < −1,5 DP abaixo da estatura-alvo parental (EAP)
• Proporções corporais normais (distingue de displasias ósseas)
• Voz aguda, aspecto infantil para a idade
• Hipoglicemia neonatal (especialmente em meninos recém-nascidos)
• Micropênis em meninos (DGH neonatal com déficit de gonadotrofinas associado)

Estatura-alvo parental (EAP):

• Meninos: (altura pai + altura mãe + 13) ÷ 2 ± 8 cm
• Meninas: (altura pai + altura mãe − 13) ÷ 2 ± 8 cm

Investigação Laboratorial

Avaliação inicial:

• IGF-1: marcador mais prático de secreção de GH; expresso em DP para idade/sexo
• IGF-BP3: proteína de ligação de IGF-1; complementa IGF-1 em crianças < 3 anos
• Hemograma, função tireoidiana (TSH + T4L): excluir hipotireoidismo (causa de baixa estatura)
• Cortisol matinal: excluir hipocortisolismo
• Glicemia de jejum
• Cariótipo (meninas com baixa estatura): excluir Síndrome de Turner (45,X)

Radiografia de mão (idade óssea):

• Método: raio X da mão e punho esquerdo → comparação com Atlas de Greulich e Pyle
• DGH: idade óssea atrasada em relação à cronológica (> 2 anos de atraso)
• Baixa estatura familiar ou constitucional: idade óssea pode ser normal ou discreta atraso

Exame de imagem:

• RMN de hipófise + hipotálamo com contraste: obrigatória antes de iniciar rhGH
• DGH orgânica: lesão hipofisária ou hipotalâmica (craniofaringioma, germinoma, pós-irradiação)
• DGH idiopática: hipófise pequena ou normal

Teste de Estimulação de GH: O Padrão-Ouro

Por que o teste de estimulação:

• IGF-1 baixo: sensível mas não específico (pode estar baixo por desnutrição, hipotireoidismo)
• GH basal sérico: não útil (pulsátil — pode ser zero em qualquer hora)
• Teste de estimulação: avalia a reserva hipofisária de GH

Protocolos de estimulação (os mais usados no Brasil):

| Estímulo | Mecanismo | Pico normal de GH | |---------|-----------|-------------------| | Insulina (ITT) | Hipoglicemia | > 10 ng/mL | | Clonidina | Agonista α2 → GHRH | > 7–10 ng/mL | | Glucagon | Hiperglicemia → rebote | > 7–10 ng/mL | | L-DOPA (levodopa) | Estimulação dopaminérgica | > 7–10 ng/mL | | Arginina | Inibe somatostatina | > 7–10 ng/mL |

Diagnóstico de DGH:

• Necessidade de 2 testes com pico de GH < 7 ng/mL (Brasil/Europa) ou < 10 ng/mL (EUA) para confirmar DGH
• Exceção: DGH orgânica (lesão hipofisária confirmada por RMN) + IGF-1 baixo → diagnóstico sem 2 testes

Problemas dos testes de estimulação:

• Alta variabilidade (efeito do peso, puberdade, somatostatina tônica)
• O cutoff varia entre guias (7 vs. 10 ng/mL) — controverial
• Hipoglicemia insulínica (ITT): risco em crianças pequenas — exige monitoramento intenso

Tratamento com rhGH (Hormônio do Crescimento Recombinante)

O Que é rhGH

rhGH (Somatropina):

• Produzida por tecnologia de DNA recombinante em E. coli ou células CHO
• Idêntica à GH humana (191 aminoácidos, 22 kDa)
• Aprovação FDA: Genotropin (Pfizer), Humatrope (Eli Lilly), Norditropin (Novo Nordisk), Saizen (Merck Serono), Omnitrope (Sandoz — biossimilar)
• ANVISA: aprovados múltiplos produtos incluindo biossimilares

Indicações aprovadas de rhGH em crianças:

1. DGH confirmada (orgânica ou idiopática)
2. Síndrome de Turner
3. Insuficiência renal crônica pediátrica
4. Síndrome de Prader-Willi
5. SGA (Small for Gestational Age) que não ganhou ao quadro em crescimento até 4 anos
6. Síndrome de Noonan
7. Baixa estatura idiopática severa (−2,25 DP ou mais abaixo da média) — EUA

Dose e Protocolo

Dose de rhGH para DGH pediátrica:

• 0,025–0,05 mg/kg/dia SC (25–50 µg/kg/dia)
• Injeção: diária, à noite (imita secreção natural de GH noturna)
• Doses mais altas na puberdade (quando demanda de IGF-1 é maior)

Meta de monitoramento:

• Velocidade de crescimento: target > 2 cm/ano sobre a velocidade prévia ao tratamento
• IGF-1: manter entre 0 e +2 DP para a idade (não sobredosificar → risco hipoglicemia/acromegalia)
• Idade óssea anual: acompanhar abertura de placas (quando fecham, o tratamento não aumenta estatura)

Duração:

• Até fechamento de placas de crescimento (final da puberdade)
• Ou até que a velocidade de crescimento caia abaixo de 2–2,5 cm/ano

Resposta ao Tratamento

Preditores de boa resposta:

• Idade mais jovem ao iniciar (mais anos de crescimento pela frente)
• DGH grave (GH pico < 3 ng/mL): melhor resposta que DGH parcial
• IGF-1 muito baixo ao diagnóstico: maior "espaço" para melhora
• Aderência às injeções diárias: crítica — cada injeção perdida = perda de efeito

Resposta típica:

• Ano 1: aceleração marcante de velocidade de crescimento (8–12 cm/ano — catch-up)
• Anos 2-3: 6–8 cm/ano
• Anos seguintes: 5–6 cm/ano (mais próximo do normal)
• Ganho de estatura adulta esperado: 5–10 cm vs. sem tratamento (varia muito)

Segurança do rhGH

Efeitos adversos conhecidos:

• Pseudotumor cerebral (hipertensão intracraniana benigna): cefaleia, papiledema — raro (< 1%)
• Escorregamento epifisário (slipped capital femoral epiphysis): dor de quadril — raro
• Progressão de escoliose: monitorar
• Edema periférico: comum no início, transitório
• Artralgia/mialgia: transitória

Hipoglicemia:

• Rara em euglicêmicos; mais comum em prematuros ou com SGA
• GH normalmente aumenta glicemia (anti-insulínico) — hipoglicemia é paradoxal e geralmente passageira

O debate do risco de câncer:

• GH → IGF-1 → proliferação celular → teoricamente poderia promover câncer
• Evidências: múltiplos estudos de longo prazo mostram SEM aumento de novo cancer em crianças sem predisposição
• Exceção: monitoramento intenso em crianças com história prévia de tumor craniano (craniofaringioma, etc.) — risco de recidiva não definitivamente excluído
• Leucemia: suspeita inicial em anos 80-90; meta-análises recentes: SEM evidência de aumento em crianças sem fatores de risco

Sermorelin: Uma Alternativa em DGH Leve/Idiopática

O Que é Sermorelin

Sermorelin (GHRH 1-29):

• Fragmento N-terminal (1–29 aminoácidos) do GHRH endógeno (44 aminoácidos)
• Ativa receptores de GHRH na hipófise → estimula produção endógena de GH
• Aprovado FDA (1997–2008): indicação para diagnóstico de DGH e tratamento de baixa estatura por DGH idiopática em crianças
• Retirado do mercado nos EUA (2008) por decisão comercial da Serono — não por questões de segurança

Sermorelin vs. rhGH

| Característica | Sermorelin | rhGH | |---------------|------------|------| | Mecanismo | Estimula hipófise a produzir GH endógeno | GH exógeno direto | | Efeito em DGH orgânica (hipófise destruída) | Não funciona (hipófise lesada) | Funciona | | Efeito em DGH funcional/leve | Funciona | Funciona | | Pulsatilidade | Preserva ritmo fisiológico | Pulsatilidade artificial (injeção única diária) | | Custo relativo | Menor (quando disponível) | Alto | | Disponibilidade atual | Farmácia de manipulação (off-label) | Ampla disponibilidade |

Sermorelin no Brasil:

• Disponível como magistral em farmácias especializadas
• Uso pediátrico: requer prescrição endocrinologista pediátrico
• Evidência menos robusta que rhGH para DGH confirmada por teste de estimulação
• Mais usado em adultos (somatopausa) que em crianças atualmente

Condições Especiais: Síndrome de Turner e SGA

Síndrome de Turner

Síndrome de Turner (ST):

• 45,X (monossomia X) ou mosaico (45,X/46,XX)
• Prevalência: 1:2.000–2.500 nascidas vivas do sexo feminino
• Baixa estatura: sem tratamento, estatura adulta ~143–145 cm (deficit de ~15–20 cm)

GH em Turner:

• Turner NÃO tem DGH (GH normal); o efeito é farmacológico (dose suprafisiológica de GH)
• Dose: 0,05–0,07 mg/kg/dia (maior que em DGH)
• Ganho de estatura: 5–8 cm sobre estatura adulta estimada sem tratamento
• Iniciar precocemente (< 9 anos) para maior benefício
• Combinar com estrogênio na puberdade (inicia no timing adequado para feminilização)

SGA — Small for Gestational Age

SGA:

• Peso e/ou comprimento ao nascer < −2 DP para a idade gestacional
• 90% fazem catch-up espontâneo até 2 anos
• 10% permanecem abaixo de −2 DP após 4 anos (SGA persistente)

GH em SGA persistente:

• Dose: 0,033–0,067 mg/kg/dia
• Aprovado FDA e ANVISA
• Ganho médio de estatura adulta: 4–8 cm
• Mecanismo: GH acelera crescimento mesmo com eixo GH-IGF-1 "normal" por efeito farmacológico

Quando NÃO Usar rhGH em Crianças

Contraindicações:

• Tumores malignos ativos (qualquer tipo)
• Retinopatia diabética proliferativa
• Fechamento de placas de crescimento (epífises fechadas)
• Prader-Willi + obesidade severa + apneia do sono não tratada (risco de morte súbita)
• Insuficiência respiratória crítica

Situações onde não há indicação:

• Baixa estatura familiar (EAP dentro da faixa para estatura parental)
• Baixa estatura constitucional (atraso de crescimento e puberdade — catch-up espontâneo esperado)
• Desnutrição como causa: tratar a causa, não o sintoma
• Hipotireoidismo como causa: tratar com levotiroxina ANTES de iniciar rhGH

Referências

1. Molitch ME, et al. "Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency." *J Clin Endocrinol Metab*. 2011;96(6):1587-609. DOI: 10.1210/jc.2011-0179

1. Collett-Solberg PF, et al. "Diagnosis of Growth Hormone Deficiency in Children." *Horm Res Paediatr*. 2019;92(1):10-25. DOI: 10.1159/000502231

1. Rosenfeld RG, et al. "Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature." *J Clin Endocrinol Metab*. 2008;93(11):4210-7. DOI: 10.1210/jc.2008-0509

1. Saggese G, et al. "Growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency." *Horm Res Paediatr*. 2016;86(4):247-67. DOI: 10.1159/000448500

1. Bondy CA, et al. "Care of girls and women with Turner syndrome." *J Clin Endocrinol Metab*. 2007;92(1):10-25. DOI: 10.1210/jc.2006-1374

1. Boguszewski MC, et al. "Growth hormone-releasing hormone analogs: past and future." *Growth Horm IGF Res*. 2016;28:6-10. DOI: 10.1016/j.ghir.2015.05.009

1. Clayton PE, et al. "Management of the child born small for gestational age." *Horm Res Paediatr*. 2007;68(Suppl 5):2-8. DOI: 10.1159/000110585

Veja Também

Para aprofundar o tema, confira também: Ipamorelina Guia Completo, CJC-1295 Guia Completo e Como Escolher Secretagogos de GH.

Conheça nosso produto: CJC-1295 5mg.

Explore nosso Hub de GH e Secretagogos para comparar todos os peptídeos desta categoria.