Fertilidade Feminina e Peptídeos: FSH, LH, hCG, Análogos e Antagonistas de GnRH na FIV e Endometriose

O Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Ovariano

A Cascata Hormonal da Reprodução Feminina

GnRH (Hormônio Liberador de Gonadotrofinas):

• Decapeptídeo hipotalâmico: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂
• Pulsátil: liberado a cada 90–120 min pelo núcleo arqueado
• Receptor: GnRH-R (GPCR acoplado a Gq) em gonadotrofos hipofisários
• PULSOS rápidos (< 60 min) → estimulam LH; PULSOS lentos (> 120 min) → estimulam FSH

FSH (Hormônio Folículo-Estimulante):

• Glicoproteína (subunidade α + subunidade β-FSH): 1 do tipo FSHR
• Actua em células da granulosa → estimula crescimento folicular
• FSH → receptor em granulosa → aromatase → estradiol
• FSH exógeno (urofolitropina, folitropina alfa/beta): base da estimulação ovariana controlada (EOC)

LH (Hormônio Luteinizante):

• Glicoproteína (subunidade α + subunidade β-LH)
• Actua em células da teca → androgênios (androstenediona, testosterona) → aromatase em granulosa → estradiol
• Pico de LH midciclo: desencadeia ovulação (36–40h após)
• LH exógeno: em regimes com FSH + LH (especialmente em mulheres com LH endógeno baixo)

hCG (Gonadotrofina Coriônica Humana):

• Glicoproteína semelhante ao LH (mesma subunidade α; subunidade β-hCG única)
• Produzida pelo sinciciotrofoblasto na gravidez: suporte do corpo lúteo nos primeiros 3 meses
• Em FIV: hCG exógena (urofólica ou recombinante) = "gatilho" de ovulação = simula pico de LH
• Atualmente: agonista de GnRH cada vez mais usado como trigger (evita OHSS)

Análogos Agonistas de GnRH: Down-Regulação Hipofisária

Mecanismo de Agonistas de GnRH

Paradoxo: agonista que down-regula:

• GnRH pulsátil → estimula FSH + LH
• GnRH contínuo (análogos de longa duração) → dessensibilização do GnRH-R → downregulation do receptor → SUPRESSÃO de FSH + LH

Como os análogos causam down-regulação:

1. Nas primeiras 48–72h: efeito agonista ("flare up") — FSH + LH aumentam transientemente
2. Com uso contínuo (1–2 semanas): GnRH-R internalizados + dessensibilizados → FSH + LH caem para níveis de castração
3. Níveis de estrogênio: caem para pós-menopausa

Análogos agonistas disponíveis:

• Leuprolida: leuprorelina; SC ou IM (depot 1, 3 ou 6 meses)
• Triptorelia: forma depot IM; meia-vida mais longa
• Goserelina: implante SC (Zoladex)
• Histrelina, buserelina, nafarelina: sprays nasais ou SC

Protocolo Long Lupron (Down-Regulação Longa)

Em FIV:

1. Leuprolida 0,5 mg SC/dia → início D21 do ciclo anterior (fase lútea)
2. 10–14 dias: esperar down-regulação → confirmar por ultrassom (≤ 5 folículos < 10 mm) + E2 < 50 pg/mL
3. Iniciar estimulação com FSH (gonal-f, menopur): Leuprolida reduzida para 0,25 mg/dia (manutenção)
4. FIV trigger (hCG ou agonista GnRH): 34–36h antes da captação de oócitos
5. Vantagem: sincronização excelente + prevenção de pico prematuro de LH → mais folículos recrutados
6. Desvantagem: mais dias de estimulação, risco OHSS, injeções mais prolongadas

Em endometriose (tratamento, não FIV):

• Leuprolida depot 3,75 mg/mês por 3–6 meses: supressão estrogênica → regressão de focos de endometriose
• Indicação: endometriose estágio III-IV, endometrioma, adenomiose
• Add-back therapy: progesterona ou norethindrone → previne perda óssea + fogacho sem reativar endometriose

Antagonistas de GnRH: Bloqueio Imediato

Mecanismo dos Antagonistas

Diferença fundamental dos agonistas:

• Antagonistas: bloqueiam GnRH-R de forma COMPETITIVA e IMEDIATA → sem flare
• Supressão de LH + FSH em 24–48h (vs. 2 semanas com agonistas)
• Sem risco de flare up

Antagonistas disponíveis:

• Cetrorelix (Cetrotide): 0,25 mg SC/dia ou dose única 3 mg
• Ganirelix (Orgalutran/Antagon): 0,25 mg SC/dia
• Degarelix (Firmagon): aprovado para câncer de próstata (início mais rápido para suprimir testosterona vs. agonistas)

Protocolo Antagonista (FIV)

Em FIV:

1. Iniciar FSH D2–D3 do ciclo (sem fase de down-regulação prévia)
2. Quando E2 > 300 pg/mL OU folículo líder ≥ 14 mm (tipicamente D6–D8): adicionar cetrorelix/ganirelix 0,25 mg/dia
3. Continuar até dia do trigger
4. Trigger: hCG 5.000–10.000 UI ou agonista GnRH (bolus) → 34–36h → captação

Vantagens:

• Ciclo mais curto (menos injeções, menos dias)
• Menor risco de OHSS (trigger com agonista GnRH em vez de hCG — menos risco em respondedoras excessivas)
• Preferido em pacientes de alto risco de OHSS (PCOS, muitos folículos antrais)

Trigger com agonista GnRH (em vez de hCG):

• Leuprolida 1 mg SC: induz surge de LH + FSH endógeno → menos risco de OHSS
• Trade-off: fase lútea mais curta → suporte obrigatório com progesterona
• Preferido em: alto risco de OHSS, congelamento total de embriões (segmento de transferência adiado)

hCG: O Gatilho da Ovulação

Farmacologia do hCG

Formas disponíveis:

• hCG urinária (Pregnyl, Profasi): extraída de urina de mulheres grávidas; dosagem em UI
• hCG recombinante (Ovidrel/Choriogonadotropin alfa): biotecnológica; dosagem em μg (250 μg ≈ 6.500 UI)

Mecanismo em FIV:

• hCG → LH-R no oócito/complexo cumulus-oócito + células da granulosa → ovulação induzida
• Janela crítica: captação 34–36h após hCG (antes da ovulação espontânea)
• Suporte lúteo: hCG em dose baixa OU progesterona (P4) vaginal

OHSS (Síndrome de Hiperestimulação Ovariana):

• Resposta excessiva à hCG: VEGF excessivo (ovário) → extravasamento capilar → ascite, edema, insuficiência respiratória
• Fatores de risco: PCOS, OHSS prévia, muitos folículos antrais basais, E2 alto na captação
• Prevenção: trigger com agonista GnRH, menos hCG suporte lúteo, congelar todos os embriões

PCOS: A Condição Hormonal Mais Prevalente em Mulheres Jovens

Fisiopatologia da PCOS

PCOS (Síndrome dos Ovários Policísticos):

• Critérios de Rotterdam (2 de 3): (1) oligo/anovulação; (2) hiperandrogenismo clínico ou bioquímico; (3) ovários policísticos por ultrassom
• Prevalência: 5–15% das mulheres em idade reprodutiva

Mecanismo central:

• Resistência Insulínica (RI): insulina alta → células da teca → androgênios ↑ (LH-independente)
• LH pulsatilidade aumentada: pulsos mais rápidos de GnRH → mais LH que FSH → mais androgênios da teca
• Ciclo vicioso: androgênios → RI → insulina ↑ → androgênios ↑

PCOS e GLP-1 RA

GLP-1 RA em PCOS:

• Mecanismo: redução de RI → insulina ↓ → menos androgênios ovarianos → restauração ovulação
• Perda de peso adicional → mais redução de RI

Trial SCOPE (semaglutida em PCOS, Jensterle 2022):

• Semaglutida 1 mg/semana vs. metformina vs. placebo (N=40, 16 semanas)
• Ciclos ovulatórios restaurados: 67% semaglutida vs. 56% metformina vs. 22% placebo
• Androgênios: testosterona total ↓ 18% (semaglutida) vs. ↓ 12% (metformina)

Liraglutida + metformina em PCOS:

• Jensterle SM et al. 2019 (*Eur J Endocrinol*): combinação → mais ovulação + maior perda de peso

GLP-1 RA na prática em PCOS:

• Não aprovado especificamente para PCOS mas usado off-label
• Especialmente eficaz em PCOS obesa com RI grave

Indução de Ovulação em PCOS

Primeira linha:

• Letrozol (2,5–7,5 mg D2–D6): inibidor de aromatase → feedback negativo reduzido → mais FSH endógeno → ovulação induzida
• Superior ao clomifeno em PCOS (trial PPCOS II)

Segunda linha:

• FSH exógeno (gonadotrofinas em baixa dose): protocolo step-up para evitar OHSS multifetal
• Inositol (mio-inositol): melhora RI em PCOS (3–4g/dia); melhora resposta às gonadotrofinas

Referências

1. Giudice LC. "Endometriosis." *N Engl J Med*. 2010;362(25):2389-98. DOI: 10.1056/NEJMcp1000274

1. Lechan RM, Toni R. "Functional Anatomy of the Hypothalamus and Pituitary." In: *Endotext* [Internet]. South Dartmouth, MA: MDText.com, Inc.; 2016.

1. Al-Inany HG, et al. "Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology." *Cochrane Database Syst Rev*. 2016;4:CD001750. DOI: 10.1002/14651858.CD001750.pub4

1. Jensterle M, et al. "Semaglutide Improved Ovulation in Polycystic Ovarian Syndrome." *Clin Endocrinol (Oxf)*. 2022;96(3):341-49. DOI: 10.1111/cen.14606

1. Palomba S, et al. "Ovulation induction with metformin or clomiphene citrate or the combination of both in infertile patients with polycystic ovary syndrome." *Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol*. 2005;119(1):91-9. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2004.08.015

1. Devroey P, Polyzos NP, Blockeel C. "An OHSS-Free Clinic by segmentation of IVF treatment." *Hum Reprod*. 2011;26(10):2593-7. DOI: 10.1093/humrep/der251

1. Casper RF, Mitwally MF. "Use of the aromatase inhibitor letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome." *Clin Obstet Gynecol*. 2011;54(4):685-95. DOI: 10.1097/GRF.0b013e318236e0ca

---

Explore o Hub de Ciência e Conceitos para conectar mecanismos hormonais e peptídeos. Leia também: O que é Kisspeptina · O que é Prolactina · O que é Homeostase Metabólica.